乙肝药物研发问题，动物模型缺乏，简介HBV家族特点

目前，科学界认为乙肝病毒cccDNA是导致HBV持续进展到HCC的主要原因，为了预防HCC ，首要目标必须清除或至少有效地促使cccDNA沉默。接下来，介绍一些HBV家族特点和药物研发难点。

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乙肝药物研发问题，动物模型缺乏，简介HBV家族特点
乙肝病毒属于嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）家族，有着十分紧凑的部分双链3.2kb DNA基因组，科学界也将其称为松弛环状DNA（rcDNA）。乙肝病毒的进入取决于胆汁酸转运蛋白人类-牛磺胆酸钠钠共转运多肽（hNTCP），这种多肽只在肝细胞中表达。在脱壳后， rcDNA被运输并释放到细胞核中。 rcDNA包含多个损伤的DNA ，并劫持肝脏DNA修复系统以形成稳定的HBVDNA分子，这个DNA分子，也被称为共价闭合环状DNA（cccDNA）。
cccDNA是一种染色的“微型染色体” ，可以作为所有四个病毒基因产物（包膜（L ， M和S），核心和X抗原（Ags）和病毒聚合酶）和pgRNA、前基因组RNA的转录模板。 pgRNA可以逆转录为rcDNA ， rcDNA被包含HBV包膜蛋白的脂质双层包裹，随后从宿主细胞中释放出来，从而完成整个乙肝病毒复制过程。科学界以往对乙肝病毒的认识总结如下：

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大体可将乙肝病毒认为是，具有宿主嗜性和狭窄感染特点，仅限于感染人类和黑猩猩的肝细胞。由于这些问题，也导致乙肝病毒的动物实验模型面临许多困难。乙肝病毒这种病原体，它几乎只感染人类肝细胞，以往科学界曾经在效率高度变化的PHH中建立HBV感染，但结果并不如人意。乙肝病毒还被科学界认为是一种“隐形”的病毒，这主要是因为它不会强烈诱导细胞内在的抗病毒防御途径。
目前，全球获批的两种用于HBV感染的方法是核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）。 NAs包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和艾拉酚胺。 NAs这条药物开发路径，主要源自科学家发现NAs可有效降低血清HBV病毒载量，但其也存在一定不足，即无法完全降低肝脏中HBVDNA或cccDNA 。

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NAs作用机理是，抑制乙肝病毒聚合酶的逆转录活性，这种机理也表明它不能阻止回收rcDNA转换为cccDNA 。干扰素被科学家开发问世后，主要是基于它能够降低cccDNA的转录活性，并且可以上调细胞免疫力。因此，科学家也认为干扰素-α既有抗病毒作用，还有免疫调节活性意义，包括诱导多种干扰素刺激基因（ISG），如IFN-α诱导蛋白27和APOBEC3A 。