过了剂量线，良药变“毒药” 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任石浩强
李女士长期服用华法林，抗凝效果一直不错，近期换用一个不同厂家的华法林，还是之前的剂量，可没过多久出现了皮肤淤斑、牙龈出血，来我院一查，方知是换用华法林惹的祸。医生及时为其调整剂量，后续未发生更加严重的出血事件。同是华法林，不同厂家的药为何会引起上述情况?这就要谈到药物的“治疗窗”问题了。
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药物治病，浓度过低无法发挥药效，浓度过高可能会诱发不良反应，甚至出现毒性反应。药物的最小有效浓度与最低中毒浓度是临床治疗的合理区间，也就是药物的“治疗窗” 。临床上，治疗窗口狭窄的药物，因有效浓度与中毒浓度接近，在使用时要格外谨慎。常见的治疗窗较窄的药物有华法林、地高辛、环孢素、茶碱、苯妥英钠等，临床上一定要把握好它们的剂量“红线” 。
1.华法林。它是一种常用的口服抗凝剂，剂量适当可预防血栓，剂量过大则会引起出血。华法林在使用初期时，需要频繁监测国际标准化比值(INR) ，其最佳抗凝强度INR值为2.0~3.0 ，到4.0时可能有出血风险， 5.0时可能有严重的出血风险。
需要注意，不仅是用法用量上的少许变化，像李女士一样换用不同厂家的相同剂量产品，也会引起华法林药效和不良反应的变化。因此，一旦换药，就得重新监测INR值。需要长期服用华法林的患者，应认清厂家、剂型、剂量，定期监测INR值，出于安全考虑，同服的药物也应咨询药师和医生。
2.地高辛。该药是中效洋地黄强心苷类药物，临床常用于慢性或充血性心力衰竭、心房纤颤等疾病的治疗。洋地黄中毒是其常见的不良反应，可引起心律失常，应用时需注意监测地高辛血药浓度。
3.环孢素。它是一种强效的免疫抑制剂，临床适应证有器官移植、骨髓移植、类风湿关节炎等，其治疗窗窄，血药浓度易受同食食物、合并用药、个体差异、基因遗传等诸多因素影响，常见的不良反应为肾功能损伤，临床使用时应做好血药浓度的监测工作。
4.茶碱。该药可舒张支气管平滑肌、解除支气管痉挛，不良反应发生率较高，表现为恶心、呕吐、心悸、心律失常、室性心动过速、惊厥，甚至呼吸和心脏骤停等。
5.苯妥英钠。该药可用于癫痫、三叉神经痛、洋地黄中毒及三环类抗抑郁药过量的治疗，过量可引起视物模糊、复视、行走不稳、精神紊乱、眩晕或嗜睡、幻觉、恶心等。
此外，氟卡尼、锂制剂、西罗莫司、他克莫司等药物也都是治疗窗口狭窄的药物。
【过了剂量线，良药变“毒药”】药物治疗的本身就是在药效与不良反应之间寻求平衡点，尽可能发挥最大药效，又确保安全，减少或者规避不良反应。除了需要掌握用药的准确剂量、个体化给药、避免超量服药外，还要考虑同食食物、联合用药等因素对药物的影响。食物会影响药物代谢，很多药物经肝药酶代谢，部分可以抑制或者诱导肝药酶的活性，从而改变治疗窗口狭窄药物的代谢状况。 ▲