靶向HBV cccDNA的药物及生物技术陈然,王杰,鲁凤民北京大学基础医学院病

陈然, 王杰, 鲁凤民

北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心

HBV感染可引起慢性乙型肝炎（CHB）、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等终末期肝病，严重威胁着人类健康。 HBV 感染呈世界性流行，全球约有 2.4 亿慢性HBV感染者。在我国，预防性乙型肝炎疫苗的广泛接种使新发感染率明显下降，然而我国仍然是 HBV 感染的中高流行区。据推算， 2016 年我国一般人群HBsAg阳性率为6.1%（95%可信区间:5.5%~6.9%）， HBsAg阳性人群约 8600.7 万。

HBV 属于嗜肝DNA病毒科，其通过HBsAg的 pre-S1 区与肝细胞膜上的受体-钠离子/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）结合进入肝细胞。随后，核衣壳在细胞质内裂解并将部分双链的松散环状 DNA（rcDNA）释放入细胞核内，并通过宿主DNA聚合酶和拓扑酶等修补DNA 双链缺口，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。随后，以 cccDNA 为模板，分别转录出 3.5 kb 的前基因组 RNA（pgRNA）和preC mRNA ，以及 2.4 kb、2.1 kb和0.7 kb 的 mRNA ，转录本在细胞质内翻译形成相应蛋白。翻译形成的P蛋白与 pgRNA 结合后招募core蛋白，并组装成病毒核衣壳。 pgRNA在核衣壳内逆转录形成HBV DNA负链，再以负链为模板合成HBV DNA正链，形成病毒核心颗粒。最终，病毒核心颗粒经多囊泡小体包膜化并以病毒颗粒形式释放至细胞外。此外，合成的含有rcDNA的病毒核心颗粒也可进入细胞核补充 cccDNA 池，使得HBV cccDNA 在肝细胞核内维持 5~50 拷贝/细胞。虽然 CHB 患者中 cccDNA 通常只占肝内 HBV DNA 总量的很少一部分，但其半衰期长，可稳定存在于肝细胞核内，是 HBV 持续感染难以清除的重要原因。