突破！东南大学杨芳/顾宁开发新的材料，更好的靶向胶质母细胞瘤

【突破！东南大学杨芳/顾宁开发新的材料，更好的靶向胶质母细胞瘤】专门针对多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 血管和积极增强脑血肿瘤屏障 (BBTB) 的通透性是 GBM 的有效疗法开发的两个极其困难的挑战。
2021年6月9日，东南大学杨芳及顾宁共同通讯在Advanced Materials（IF=27.40）在线发表题为“Sphingosine 1-Phosphate Liposomes for Targeted Nitric Oxide Delivery to Mediate Anticancer Effects against Brain Glioma Tumors”的研究论文，该研究描述了一种脂质体药物递送系统 (S1P/JS-K/Lipo) ，该系统递送一氧化氮 (NO) 前药 JS-K ，使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信号分子作为主动靶向脂质配体，作用于 GBM 肿瘤。
结果表明， S1P/JS-K/Lipo 在caveolin-1 介导的胞吞作用的帮助下主动穿透BBTB ，并证明该系统与在GBM 细胞上高度表达的S1P 受体（S1PRs）特异性相互作用。 GBM 小鼠模型中的无损超声成像也用于观察 JS-K 产生的微型 NO 气泡，这是由驻留在 GBM 细胞中的谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 催化的。鉴于这些 NO 气泡在体内强烈促进 GBM 细胞死亡， S1PR 靶向脂质体递送系统成功实现 BBTB 渗透和肿瘤靶向递送复杂的多组分药物方案，这代表了针对 GBM 和其他特征性癌症的靶向治疗的有前途的方法。

本文插图

多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是 WHO IV 级星形细胞瘤，占所有胶质瘤的大部分 (60-70%) 。它是中枢神经系统 (CNS) 的侵袭性原发肿瘤，少于 6% 的五年生存率。 GBM 目前的标准治疗是使用吉非替尼、厄洛替尼和替莫唑胺化疗药物。然而，由于靶向效率低和 P-糖蛋白 (P-gp) 外排泵相关的耐药性，这些（或相关的改良疗法）均未显示出相对于 GBM 治疗的安慰剂在统计学上的稳健改善。
限制针对 GBM 的有效药物治疗的主要挑战包括：1）缺乏易受有效干预的已证实靶点；2) 由于血脑肿瘤屏障 (BBTB) 的物理和生化功能，肿瘤部位的治疗积累水平低。这种 BBTB 渗透问题尤其具有挑战性，因为不均匀的渗透性和活性癌细胞周围 BBTB 微环境中的药物流出会严重阻碍药物对原发性脑肿瘤的疗效。
据报道，一氧化氮 (NO) 在肿瘤生物学中起着重要作用。高浓度 NO 的施用已被证明会引起亚硝化应激，随后诱导癌细胞凋亡。虽然这种疗法在癌症治疗方面表现出强大的潜力，迄今为止，大多数 NO 递送剂的半衰期短、生物利用度低和肿瘤靶向性差，限制了体内疗效。
为了克服这些挑战，该研究描述了一种脂质体药物递送系统 (S1P/JS-K/Lipo) ，该系统递送一氧化氮 (NO) 前药 JS-K ，使用 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信号分子作为主动靶向脂质配体，作用于 GBM 肿瘤。临床报告表明， GBM 中 S1P 浓度显著升高；鉴于生物活性脂质 S1P 信号分子与 1-磷酸鞘氨醇受体 (S1PR) 的跨膜 G 蛋白偶联受体家族之间具有特定的高亲和力，这些信号分子有可能使靶向 NO 治疗剂递送至 GBM 的肿瘤细胞。