研究发现治疗甲型肝炎先导化合物( 二 ) 4月30日

众所周知，中和性抗体与病毒复合物精细三维结构的研究是确定其精确结合位点最直接、高效的技术手段，对于揭示机体免疫抑制机制及抗病毒药物的研发起到至关重要的作用。基于此，相关研究人员筛选分离得到了四株高中和活性的抗体。通过进一步的实验发现这四株中和性抗体和之前分离得到的R10中和性抗体一样能高效地抑制病毒与宿主细胞的结合。之后研究人员采用低温冷冻电镜单颗粒重构技术解析了四株中和性抗体与HAV复合物的高分辨率三维结构。通过对复合物结构比较发现，这几株中和性抗体均围绕在五次轴周围，结合在衣壳蛋白五聚体边缘，位于二次轴和三次轴之间，横跨两个五聚体，识别HAV衣壳蛋白上由VP3和VP2的共同组成的空间构象型表位，同时通过比较发现这一抗原表位在人源的6种HAV基因型中都极其保守。此外，研究人员观察到，抗原表位的大部分氨基酸分布在一个“沟壑”两旁，之前的研究证明该区域是受体结合的潜在位点。这些特性都表明该区域是个理想的小分子抑制剂结合靶点。针对这个靶点，研究人员在单克隆抗体的重链中选择了对衣壳蛋白结合有重要贡献的四个氨基酸残基作为药效团进行建模，并利用这一药效团模型在DrugBank库中进行了大规模的计算机模拟药物筛选。之后通过体外抑制实验，从中筛选到一个抑制效果最佳的先导药物——golvatinib (IC