这两组病人接受的吗啡剂量一样,止痛效果应该相同。唯一不同的是第一组病人知道自己用了止痛药,产生对疼痛减轻的期望;而第二组病人对用药毫不知情,没有这样的期望[5]。
这一简单而巧妙的实验令人信服地证明,在临床治疗实践中,医生可以通过良性的医患互动关系,增强病人对治疗效果的期望和信心,借助安慰剂效应来改进药物或其它疗法的效果。既然安慰剂效应是通过预期心理诱导产生的内啡肽、多巴胺等物质实现的,这些内源激素的治疗效果自然可以与活性药物的作用相叠加,增强疗效。与此相反的是,如果医患关系恶劣,患者对医生及其施行的治疗没有信心,对症状改善不抱期望,就会造成所谓的反安慰剂效应,致使内啡肽及多巴胺的分泌减少,从而降低甚至抵消治疗药物的作用。这种效应已经在临床试验中通过PET扫描大脑直接观察到[6]。
反安慰剂效应的另一种表现,是患者对治疗药物毒副作用的担忧过度,致使用药后的不良反应增加。这类反安慰剂效应一旦发生,与药物本身固有的副作用难以区分,二者相互叠加,就可能严重干扰治疗。
杯弓蛇影——反安慰剂效应
比切尔医生早在1955年发表的论文[4]中,就描述了安慰剂也可能引起类似治疗药物的副作用。记录在案的副作用有口干、头疼、恶心、嗜睡等, 发生的频率从9%到50% 不等。在一项对焦虑症患者的试验中,有一些病人不论使用安慰剂还是治疗药物,都会出现皮疹,停用后很快就消失了。还有个病人,不论是服用药物还是安慰剂,十分钟后都会发生水样腹泻、皮疹、嘴唇水肿。不过,比切尔对此没有作进一步的探索。
他汀实验
他汀类药物是降低胆固醇、治疗高血脂、防止心脑血管疾病的常用药物,是美国最常用的处方药。他汀类药临床应用的历史已超过30年,安全记录很好。然而和任何药物一样,他汀类药也有其特定的副作用,虽然发生的频率很低,但由于使用极为广泛,已经足以引起众多病人的顾虑。
他汀药的主要副作用涉及肌肉。最常见的肌肉症状是疼痛、无力,发生的频率与药物剂量有关,通常低于5%。最严重的副作用是“横纹肌溶解症”,可能致死,但极为罕见,每十万人中不到两例。可是临床上曾经观察到,服用他汀药的病人有高达20%因肌肉疼痛而停药。这些症状都是由他汀药引起的吗?
为了回答这个问题,英国伦敦帝国理工学院的塞弗教授(Peter Sever)主持进行了一项大规模的他汀药临床研究。硏究分两个阶段。第一阶段是随机双盲对照试验,共有一万名心脑血管病的高风险者参与,一半人服用他汀药(实验组),一半人服用安慰剂(对照组)。试验结束后,分别统计两组受试者所报告的各种不良反应。结果发现肌肉疼痛是最常见的症状,在两组的频率都是每年2%左右,两组之间没有统计学上的显著区别。
第一阶段的试验结束后,一部分受试者参加了第二阶段的研究,这次是开放标签的他汀药试验,实验组在知情条件下服用他汀,对照组不服用药物。第二阶段试验结束后,发现实验组报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。
怎样解释这两个阶段的试验截然不同的结果?
引起肌肉疼痛的原因,不外乎以下三类:1. 他汀药的副作用;2. 病人知道他汀药可能引起肌肉疼痛,产生先入为主的担忧,由此造成的反安慰剂效应;3. 与药物无关的各种其它原因。
在随机双盲试验中,两组唯一的差别是用或不用他汀,而且所有受试者都不知道自己吃的是他汀或安慰剂。因此只有他汀组高出对照组的肌肉疼痛比例,才代表真正的他汀药副作用。而实际观察到两组的肌肉疼痛比例没有显著差别,表明在所研究的受试人群及试验条件下,他汀没有明显的副作用,大多数病人所报告的肌肉疼痛不是由他汀药引起的。
在第二阶段的非双盲试验中,来自同一个人群的受试者在开放标签条件下,服用与第一阶段同样剂量的他汀,所报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。由于对照组不服用他汀和安慰剂,不存在任何他汀的副作用或者反安慰剂效应,因此引起实验组超出对照组的肌肉疼痛病例的原因可能有:1. 他汀的副作用;2. 反安慰剂效应。而第一阶段的双盲对照试验结果可以排除他汀的副作用,表明实验组所观察到的额外的肌肉疼痛病例,主要是由于受试者知道自己服用他汀,由此造成的反安慰剂效应。
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