探索了哌柏西利（PD 0332991）联合来曲唑在绝经后、ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者一线治疗的安全性和耐受性 。 通过 2 阶段的剂量递增研究 ， 明确了哌柏西利联合来曲唑耐受性良好 ， 两者之间无药物相互作用 ， 最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲乏 。 基于 DLTs 和总体安全性数据 ， 明确哌柏西利 125 mg qd 3/1（用药三周 ， 停一周）联合来曲唑 2.5 mg 每日口服为最佳方案 。
在 I 期临床研究数据支持之下 ， II 期临床研究 PALOMA-1 于 2009 年正式启动入组 ， 探索哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后、ER+/HER2-的复发转移性乳腺癌的疗效和安全性 。 主要研究终点为研究者评估的 PFS 。 该研究最初设计了两个平行队列 ， 试图同时探索哌柏西利疗效的生物标记物 。 一个队列（n = 66 例）仅要求分子分型为 ER+/HER2- ， 另一个队列（99 例）同时还要求存在 cyclin D1 扩增（CCND1）和/或 p16 缺失（INK4A 或 CDKN2A） 。 两个队列均 1：1 随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组 。 但是计划外的中期分析显示 ， 这两个队列中的哌柏西利获益相似 ， 因此两个队列数据最终被合并分析 。PALOMA-1 的首次分析结果于 2014 年 12 月在线发表于 LANCET ONCLOGY 杂志 。 中位接近 30 个月的随访结果显示 ， 联合哌柏西利治疗可以延长 10 个月的 PFS（中位 PFS：20.2 个月对比 10.2 个月） ， 降低 52% 的风险（HR = 0·488, 95% CI 0·319–0·748; 单侧 p = 0·0004） 。基于 PALOMA-1 研究的优异表现 ， 2015 年 2 月美国 FDA 加速批准哌柏西利联合来曲唑作为绝经后 ER+/ HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗 。 但是 FDA 同时要求 ， 由于这是基于 PFS 结果的加速批准 ， 是否继续批准取决于 III 期临床研究 PALOMA-2 试验的结果 。而验证哌柏西利一线治疗的疗效和安全性的 PALOMA-2 临床试验已于 2013 年启动入组 ， 666 例 ER+/HER2-的绝经后复发转移乳腺癌 2：1 随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组 ， 主要研究终点仍为研究者评估的 PFS 。中位 23 个月的随访结果于 2016 年 11 月首次在线发表于新英格兰医学杂志（NEJM） ， 联合哌柏西利治疗延长了 10.3 个月的 PFS（中位 PFS：24.8 个月对比 14.5 个月） ， 降低 42% 的风险（HR = 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72; P<0.001） 。 更新的38个月的随访结果也再次证实了哌柏西利的疗效 ， 中位PFS从14.5个月延长至27.6个月 。 PALOMA-1 和 PALOMA-2 的亚组分析均显示 ， 哌柏西利在有无内脏转移和有无骨转移患者均可以带来显著获益 。哌柏西利的一线治疗地位得到确立的同时 ， 另外两个 CDK4/6 抑制剂阿贝西利（MONARCH 1 研究）和 Ribociclib（MONALEESA 2 ， MONALEESA-3 和 MONALEESA 7 研究）联合内分泌一线治疗的 PFS 获益也相继得到 III 期临床试验的证实 。 Ribociclib 和阿贝西利相继于 2017、2018 年被 FDA 批准上市 。 三个 CDK4/6 抑制剂一线治疗的 PFS 延长绝对值在 9.3 至 14.4 个月之间 ， 风险度（HR）降低在 54% 至 56% 之间 。3上市后适应症的扩展CDK4/6 抑制剂哌柏西利于 2018 年在中国正式上市 ， 阿贝西利也于 2021 年 5 月上市 ， 成为中国患者的可及药物 。 另外 ， 尽管三个 CDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究联合的内分泌治疗均为非甾体 AI（或者氟维司群) ， 考虑到 AI 类药物药代动力学参数的相似性 ， 美国 FDA 和欧洲 EMA 已经批准将 CDK4/6 抑制剂联合方案扩展为联合 AI 类药物 。 CSCO 乳腺癌诊疗指南也做出了相似推荐 。 PALOMA-3 研究结果的发布将哌柏西利的适应症也扩展到二线治疗 。已在中国上市的两款 CDK4/6 抑制剂不同临床亚组获益和不良反应方面均存在一定的差异 ， 还需要通过更多的真实世界研究和临床实践 ， 为患者选择更加合适的药物 。 此外 ， CDK4/6 抑制剂用于高危患者辅助内分泌治疗的临床研究也已开启（包括 monarchE、PALLAS 和 PENELOPE-B 等研究） ， 并有初步结果 。 CDK4/6 抑制剂在新辅助治疗阶段的探索 ， 也刚刚起步 。 期待上述研究对临床实践的改变 ， 为患者带来获益 。? 本文仅供医疗卫生等专业人士参考策划：GoEun ， 梅浙 投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
