CDK4/6 抑制剂哌柏西利「诞生记」：激素受体阳性晚期乳腺癌的临床研究回顾

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激素受体阳性是乳腺癌中占比最高的分子亚型。内分泌治疗药物作为激素受体阳性乳腺癌的主要治疗药物，近几十年来不断有新的研发进展。

自上个世纪 60 年代他莫昔芬问世以后，芳香化酶抑制剂（AI）和氟维司群也相继进入临床应用。这几类药物直接针对雌激素或雌激素受体发挥作用，实现抑制肿瘤生长的目的。
之后， mTOR 抑制剂依维莫司的出现给内分泌治疗带来新的思路，治疗机制转变为针对雌激素受体相关信号通路，主要通过加强抗雌激素的内分泌治疗药物效果和逆转内分泌耐药发挥抗肿瘤治疗作用，内分泌治疗自此进入靶向时代。
此后， CDK4/6 抑制剂和 PI3Ka 抑制剂相继加入内分泌靶向治疗行列。哌柏西利是第一个完成上市的 CDK4/6 抑制剂，本文接下来将对哌柏西利的研发应用之路进行简单梳理，一窥新药上市经历的过程。
1临床前研究阶段上个世纪的 70-80 年代，基础研究就已经基本阐明 CDKs 参与细胞周期调控的机制。细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）作为包括 ER 信号通路、PI3K/Akt 和 MAPKs 等信号通路在内的共同下游分子，可以通过与 CDK4/6 结合诱导 Rb 蛋白磷酸化，磷酸化的 Rb 蛋白失去与转录因子家族 E2F 的结合能力。 E2F 被释放激活之后启动细胞周期 G1 期-S 期的转化，进而促进细胞增殖。乳腺癌细胞中容易出现异常的 CDK4/6-cyclinD-Rb 通路。 CDK4/6 抑制剂通过靶向抑制 CDK4/6 ，阻止 Cyclin D1 蛋白发挥作用，从而阻止肿瘤细胞通过 G1 期-S 期的检查点，阻滞细胞周期，靶向抑制肿瘤细胞增殖。因此， CDK4/6 抑制剂并不是严格意义上的内分泌治疗药物，而应该是辅助内分泌治疗药物的靶向药物。1992 年第一代 CDK 抑制剂 flavopirdol 就被成功研发， 1998 年 CDK6 的晶体结构被鉴定；2001 年 CDKs 和 Cycline 蛋白的发现者获诺贝尔生理或医学奖。但是，第一代和第二代 CDK 抑制剂由于无法平衡靶点特异性疗效与非特异性不良反应的关系，导致在实体瘤的临床研发失败。直到高选择性、口服 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的诞生，才标志着首个兼具良好活性和耐受性的第三代 CDK4/6 抑制剂研发成功。CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗的临床联合应用也非出自随意。在基础研究阶段， CDK4/6 抑制剂对于不同分子亚型的乳腺癌肿瘤细胞的抗增殖效果均被探索过。结果发现，对 CDK4/6 抑制剂对 ER+和 HER2+的乳腺癌细胞的抗增殖效果最为明显，而且 CDK4/6 抑制剂联合他莫昔芬在他莫昔芬耐药细胞株中仍具有良好的抗增殖作用。在此背景下，才有了临床上将 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗药物联合应用的方案。2临床研究阶段在基础研究数据的支持下， CDK4/6 抑制剂哌柏西利于 2005 年正式开启临床研究探索。