CTM期刊 | LRRK2抑制可以通过抑制同源重组介导的DNA 双链断裂修复而增强PARP抑制剂的细胞毒性

本文插图

本文插图

卵巢癌（OC）是导致女性死亡的最常见恶性肿瘤之一。 OC是女性生殖系统中恶性程度最高的一种肿瘤。目前减瘤手术与顺铂为主的化疗相结合仍是治疗OC的标准方案。虽然治疗初期的效果非常好，但是绝大多数OC患者对治疗的反应性会逐渐降低，且常出现复发。 OC的五年生存率较差，晚期OC患者的五年生存率只有15-30% 。晚期OC患者常出现基因组不稳定性， DNA损伤修复（DDR）能力受损。 13%晚期OC患者有同源重组（HR）基因的突变，例如乳腺癌基因1/2（BRCA1/2）。 HR对DNA双链断裂的修复十分重要。只有DNA双链的断裂得到修复，基因组才能保持其稳定性。虽然HR缺陷（HRD）可以导致基因组出现不稳定性，并增强了肿瘤发生的可能性，但是HRD也为癌症的治疗提供了机遇。
最近FDA批准了可以用多（ADP-ribose）聚合酶抑制剂（PARPi）（包括尼拉帕尼、鲁卡帕尼和奥拉帕尼等）治疗有BRCA1/2突变的OC患者和对顺铂为主化疗敏感的OC患者。 PARPi可以阻断PARP的活性，导致DNA损伤和DNA双链断裂（DSBs）。 DSBs的修复十分依赖HR ，因此PARPi会优先杀死有HR缺陷的癌细胞。和顺铂治疗类似，癌症细胞会进化出多种分子机制来调整HR活性，实现对PARPi治疗的抵抗。总之不论在HR缺陷还是HR正常的癌症中，诱导HRD的出现是增加癌症患者对DNA破坏性治疗敏感性的一种可行策略。

【CTM期刊 | LRRK2抑制可以通过抑制同源重组介导的DNA 双链断裂修复而增强PARP抑制剂的细胞毒性】
本文插图

本文插图

2021年2月24日， Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了美国 Zhenkun Lou 教授团队的最新成果 “ LRRK2 inhibition potentiates PARP inhibitor cytotoxicity through inhibiting homologous recombination-mediated DNA double strand break repair ”[6] （点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文）。
PARPi 可以导致DNA损伤。 DNA损伤修复对HR有高度的依赖性。在治疗过程中PARPi会优先杀死具有HR缺陷的癌细胞。但是癌症细胞会进化出多种分子机制来调整HR活性，从而实现对PARPi治疗的抵抗。因此诱导HRD的出现，从而使癌症细胞对PARPi治疗具有敏感性的治疗策略十分具有临床应用价值。

本文插图

在本文中作者及其团队发现GSK2578215A（一种高选择性，富含亮氨酸重复的激酶2（LRRK2）抑制剂）或者LRRK2 消减，可以通过破坏RAD51和BRCA2之间的相互作用而抑制HR对RAD51到达DNA损伤部位的抑制作用。此外在体外和体内试验都表明， LRRK2抑制或消减可以增加卵巢癌细胞对奥拉帕尼的敏感性。在临床标本中LRRK2高表达常出现在晚期OC患者中，且与OC的不良预后紧密相关。