乙肝药化前沿，科学家开发cccDNA抑制剂，旨在永久沉默复制模板

乙肝病毒能够整合到人类基因组之中，导致基因组不稳定和HCC发生。乙肝病毒或丙肝病毒（HBV或HCV）的慢性感染是发生HCC的主要因素。 HCV ，它属于一种在其生命周期中从未整合到宿主基因组中的RNA病毒， HBV与HCV不同， HBV-DNA经常整合到宿主基因组中，并逐渐促进HCC发生。

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科学家发现， HBVDNA整合到宿主基因组中，会导致遗传损伤和染色体不稳定，这些已知线索对于HCC有着选择性。在2021年6月份，最新一期的ACS Medicinal Chemistry Letters杂志上，美国科学家公开了一系列用于治疗乙肝病毒感染的新型取代的3,4-二氢喹唑啉衍生物（该衍生物：重要的化合物类，可见下图，来源ACS杂志）。

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美国科学家认为， HBV感染是最普遍的病毒感染之一，并且也是慢性肝炎的主要原因。据估计，全球约有20亿人有证据表明过去或现在感染了HBV 。目前有超过2.5亿人存在慢性感染HBV ，这些人群正处于各种肝脏疾病发展中的高风险阶段。全球许多国家在出生时或儿童早期进行接种乙肝疫苗。但疫苗对之前已被感染者没有影响。
乙肝病毒慢性感染，是由其共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在引起的，它以游离形式存在于肝细胞核中。 cccDNA作为乙肝病毒RNA转录和随后病DNA生成的模板。每个肝细胞只需要几个cccDNA拷贝，才能够建立或重新启动乙肝病毒复制。彻底根治慢性乙肝将需要消除cccDNA或者永久沉默cccDNA 。从本质上， cccDNA十分稳定，目前可用方法无法消除cccDNA或永久沉默cccDNA 。

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在本研究中，美国科学家申请公开了该化合物及其制备、用途、药物组合和治疗方法。新型取代的3,4-二氢喹唑啉衍生物，可以作为cccDNA（共价闭合环状DNA）的抑制剂，可用于治疗慢性乙肝病毒感染（化合物关键结构，见上图来源ACS杂志）。科学家进行了工程化HepDES19初级筛选试验，该测定用于筛选新型cccDNA抑制剂。
HepDES19是一种产生cccDNA的细胞系。科学家测试了本申请中描述的化合物抑制HepDES19 (cccDNA) 的能力。HepDES19 IC50 (μM) 值如下表所示。下表显示出，针对HepDES19抑制测试的代表性化合物，并从测试代表性实例中获得的生物学数据列于表中。