FDA一再打破常规，在“首个”阿兹海默病新药上市过程中……( 二 )

替代终点是疾病预后的有力标志物：对于一些病程缓慢的疾病，临床试验或许需要极长时间，但倘若此类疾病存在已知的预后生化标志物，那么企业就可以先证明药物可以改善预后生化标志物水平，获得加速批准后再进行更大规模的研究。这方面的典型案例是Intercept公司治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸（Obeticholic Acid），该药在临床研究中可有力降低患者的碱性磷酸酶水平，而早前的大量研究已经证实，该病患者的碱性磷酸酶水平越高，预后越差。

替代终点仅暂时反映了药物的有效性，但疾病缺乏治疗手段：这种“替代终点”通常用于抗肿瘤药物的上市申请中。某些肿瘤进展极快，但可能缺乏进行大规模试验的受试患者，对于治疗此类肿瘤的药物，肿瘤综合缓解率（ORR ，指研究组中获得缓解的患者占整体患者的比例）、缓解持续时间（DoR ，服用药物疾病缓解后的患者，疾病从缓解到再次进展的时间）等指标均可拿来作为“替代终点” ，让药物尽快服务于缺乏希望的患者。

反观这次获批的aducanumab ，其选择的替代终点看起来属于“疾病预后的有力标志物” ，但正如前文所说， Aβ是否属于疾病预后标志物都有疑问，这一终点的选择，是否有些过于草率？

本文插图

aducanumab在临床研究中使用了多种生物标志物作为研究终点，但它们的意义尚未明确。图：渤健公司

疑点2：

矛盾的临床研究

药物若想上市，必须要进行临床研究以证明其对疾病有效。在理想情况下，药物在临床试验中奏凯，药监部门就会根据相关数据审评，最终决定是否批准药物。然而，并不是所有的药物临床研究都会获得理想结果，而对于结果不佳的药物临床研究， FDA会格外注意，甚至经常以“临床数据不足”为理由，拒绝这些存在相互矛盾研究结果的药物上市。

这方面的经典例子，莫过于用于冠脉介入手术的抗血小板药物坎格瑞洛（cangrelor）。该药物的开发历经10年，曾经进行三个大型III期研究以探索其有效性，但其中两个研究宣告失败，第三个研究也被FDA以“临床研究设计和数据分析存在不足”为理由所拒绝。可能是由于研发企业The Medicines Company在该药上耗费了大量研发经费，其随后又对坎格雷洛宣告成功的CHAMPION PHOENIX研究进行了二次分析，最终“打动”FDA ，成功将该药上市。

这个事例告诉我们，一个有问题的临床研究，对于药物上市的影响可能是毁灭性的。

而在aducanumab上市的过程中，有问题的临床研究似乎并未对药物审评造成任何影响。众所周知，渤健公司为aducanumab进行了EMERGE和ENGAGE两项临床研究，而这两项研究尽管都做出了正面结果，但其数据却相互矛盾：在EMERGE研究中，应用了高剂量aducanumab的患者观察到了痴呆评定量表CDR-SB的分数改善（相比安慰剂组分数降低22% ， p=0.0120），但在ENGAGE研究中，同样剂量的aducanumab对患者的痴呆症状影响甚微，甚至表现出了恶化痴呆症状（相比安慰剂组分数升高2% ， p=0.8330）的趋势。