药物固体形态筛选新思路｜实验+预测药物晶型筛选

API的固态研究应该贯穿整个药物研发阶段，一方面能够在药物研发早期对于药物的固体形态进行优势晶型的选择从而规避风险；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药厂的专利屏障，在与原研药企的竞争中另辟蹊径，在市场中博取一席之地。
晶型筛选方式：

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纯实验晶型筛选
传统药物固态形式的筛选流程是在设置大量筛选试验，得到小分子药物不同的潜在固体形态以后分别进行物理化学性质表征[1] 。根据大量的表征数据，包括熔点、吸湿性、溶解度、稳定性溶出度、工艺可行性等筛选出优势晶型。再优化相关晶型的单晶培养条件，得到相应晶型的晶体学数据从而为申报做准备。从固态形式的表征到申报，药物要经历漫长的等待期，来探究药物的相关性质及优势晶型的单晶培养，这无疑会拖慢整个药物研发的进度。
随着近年来研究的深入，越来越多的案例表明不同的晶体结构表现出不同的性能。这提示我们或许可以在筛选初期通过晶体结构对相应固体形态的物理化学性质、相对稳定性以及工艺可行性作出合理预判，进而加快药物研发的速度。例如吲哚美辛的α晶型比γ晶型更易于压片，这是由于γ晶型的晶体结构包含滑移面，这在一定程度上增强了分子压缩变形的能力。而α晶型因为更加紧密的分子排列显示出更优的可压缩性[2] 。

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图 3. 吲哚美辛的α及γ晶型的分子排布及压力测试实验结果[2]
同时，根据不同药物晶型的晶体结构，可以计算出对应晶型的吉布斯自由能，根据吉布斯自由能推断晶型的相对稳定性，对于优势晶型的选择也具有指导意义[3] 。例如，磺胺噻唑（一种典型的抗菌药物）存在五种多晶型(FI, FV, FIV, FII和FIII) ，根据各晶体结构数据计算出特定条件下吉布斯自由能最低的晶型，从而根据药物的应用场景选择合适的优势晶型。

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图 4. （a）磺胺噻唑的多晶型的晶体结构数据，（b）磺胺噻唑的多晶型的晶体结构，（c）300K下，磺胺噻唑的多晶型的晶体相对稳定性
“纯实验”对比“实验+预测”的晶型筛选
由此可见，晶型结构对于挑选优势稳定晶型具有无与伦比的优势。传统固体形态研究中，获得晶体结构的时机通常是经过了大量的筛选实验和各个固体形态的性能表征以后仅对优势晶型进行单晶培养，进而实现晶体的结构解析。而在知识产权之战的硝烟愈来愈浓的今天，药物研发企业更加倾向于解析所有固体形态的晶体结构，实现更加完美的专利布局。因此，对于药物研发团队来说，调整晶体结构解析的顺序，不仅能够指导后期筛选和工艺优化还能够在药物研发早期实现更加全面的专利布局。