肿瘤免疫明星靶点之CD137：双抗及Combo策略( 三 )

此外， utomilumab联合利妥昔单抗治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的ORR为21.2% 。为了证实这一临床前假说， CD137激动剂是否能增强人体ADCC活性， PRS-343联合ramucirumab和紫杉醇治疗HER2阳性胃癌的临床研究正在启动。
CD137靶向治疗实体瘤的挑战
首先，有必要建立一个可转化的临床前模型，可以预测临床安全性和反应。除了癌症类型的免疫反应外，了解器官特异性免疫反应也很重要。此外，还有优化免疫细胞激活的方面，包括优化药物的分子大小，以穿透肿瘤并激活肿瘤环境中的T细胞，这是至关重要的。
然而，如果分子的大小足够小，那么其在循环系统中的持续时间可能不足以有效到达肿瘤。为了通过降低较小的双特异性分子的肾清除率来实现更好的药物递送，可以使用与白蛋白结合的形式。 CB307和NM21-1480都使用HSA偶联的结构，目前正在I期临床试验中进行研究。另外，由于T细胞持续暴露于抗原可能导致T细胞衰竭，因此确定哪种治疗半衰期最合适尚不清楚。为了回答这个问题，可能需要对多种给药方案进行临床研究。
临床试验中CD137靶向分子患者选择的优化也需要探索。 CD137+TIL在多种实体瘤中的表达已在mRNA水平检测到，然而迄今为止，还没有基于CD137+TIL信息对CD137靶向药物进行的前瞻性临床试验。这是因为CD137表达的动态性使得很难获得确定的结果，事实上，没有数据表明对CD137单抗的反应与肿瘤微环境中CD137的表达水平相关。
对于PRS-343 ，在观察到CD8+T细胞扩增的剂量水平上可以看到临床反应，然而， CD8+T细胞扩增可能被证明是临床疗效的必要条件，但不是充分条件，因为即使观察到CD8+T细胞扩增，其他患者也没有看到临床反应。了解补偿途径，以最大限度地发挥T细胞的细胞毒活性，同时保持适当的安全边际将需要进一步的研究，以为成功的联合治疗铺平道路。
最后， CD137激活产生记忆T细胞的有效方法，可能是持久的抗癌免疫效果的关键，因为记忆T细胞不会耗竭。
— 小结 — CD137作为一种免疫肿瘤靶点非常具有吸引力，并且根据现有的临床资料，它仍然是TNFRSF中T细胞共刺激受体中最有希望的靶点之一。目前对下一代CD137靶向分子的第一阶段研究致力于在不影响药效的前提下解决肝毒性问题。
了解CD137治疗患者的生物学特性以及选择患者以优化临床反应的策略对于CD137靶向药物的未来成功至关重要。 CD137的双抗及其联合治疗将为肿瘤免疫治疗开辟一条新的道路。
参考文献：1.CD137 as anAttractive T Cell Co-Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno-Oncology DrugDevelopment. Cancers 2021, 13, 2288.2. An Update onAnti-CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Apr;20(8): 1822.