肿瘤免疫明星靶点之CD137：双抗及Combo策略( 二 )

引人注目的是，在中枢神经系统中也没有CRS或毒性的报道，这突出了CD137靶向与CD3靶向双特异性化合物的进一步优势。 PRS-343在临床上与atezolizumab联合应用也有报道，但联合应用似乎缺乏叠加效应。
GEN1046是一种靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体。 PD-L1作为TAA ，同时GEN1046也抑制PD-L1通路的信号。在1期临床实验中，虽然未达到MTD ，但报告了3级肝毒性。在接受有效剂量治疗的56名患者中有4例PRs ， DCR 65.6% 。在队列扩展试验中，观察到了先前使用检查点抑制剂治疗的NSCLC患者的初步抗肿瘤疗效。这两项研究支持CD137靶向双特异性分子在实体瘤中的应用。
RO7122290和RO7227166分别是独特的CD137L三聚体与抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）和CD19的Fab的融合蛋白。
在一项I期临床研究中评估了RO7122290单独或联合atezolizumab的安全性和临床疗效。单药治疗的临床疗效有限，与atezolizumab联合治疗也不太理想。目前尚不确定抗药物抗体（ADA）是否会对疗效产生负面影响，因为据报道，在失去疗效的可评估患者中， ADA阳性率达到20% 。 RO7227166也正在进行第一阶段的研究。

ES101/INBRX-105是另一种PD-L1和CD137的双特异性化合物，目前处于一期临床研究的队列扩展部分。据报道， ES101/INBRX-105单药治疗的临床疗效在18例患者中有8例患者病情稳定，观察到肿瘤体积最大减少20% 。与pembrolizumab的联合研究正在进行中。
目前，在第一阶段的临床研究中，还有很多针对CD137的双特异性抗体分子。其中CB307 ，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）， FS120和GEN1042也非常有趣，它们同时针对两个共刺激受体：OX40/CD137和CD40/CD137 。
CD137靶向分子的联合治疗检查点抑制剂对HPN424和RO7122290的临床研究显示了与PD-L1抑制剂联合应用的潜力。
对33例实体瘤患者进行了Utomilumab 与pembrolizumab联合治疗的评估，联合治疗获得了26%的ORR ，包括1个CR ，但是，与pembrolizumab单药治疗的比较效果尚不清楚。
在黑色素瘤和其他恶性肿瘤中，还评估了Urelumab联合nivolumab的疗效。无论PD-L1的状态如何，联合治疗在黑色素瘤中获得了50%的最佳响应率，而在其他恶性肿瘤中疗效并不显著。
CD3靶向双特异性抗体另一个有趣的与CD137联合的可能性是CD3靶向双特异性抗体。除了CD3刺激提供的信号， CD137靶向双特异性抗体的共同刺激可提供持久的抗肿瘤反应。重要的是， CD3和CD137双特异性分子不必针对相同的TAA 。在一个临床前小鼠模型中，靶向CD3/CEA和CD137L/FAP的双特异性分子的组合显示出协同抗肿瘤作用，相比CD3/CEA双特异性抗体的单独作用，联合应用伴随着肿瘤中CD8+T细胞的显著增加。最近， RO7122290与cibisatamab（CEA x CD3双特异性分子）和obinutuzumab联合应用于结直肠癌的Ib期研究已经启动（NCT04826003）。 ADCC增强抗体靶向CD137还可能增强ADCC活性依赖性单克隆抗体治疗的疗效，因为NK细胞的活化机制。在B细胞淋巴瘤患者中评估了Urelumab和利妥昔单抗联合治疗的效果，尽管其中许多药物暴露水平高于MTD ，但仍观察到了响应。