肿瘤免疫明星靶点之CD137：双抗及Combo策略

肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）是一个由 29 个成员组成的蛋白质超家族，在人类免疫系统中发挥着重要作用。 CD137(4-1BB)是TNFRSF成员之一， TNFRSF成员的特征是通过形成富含半胱氨酸胞外结构域的二硫键结合TNF的能力。与其他TNFRSF成员一样，三个单体的4-2BB与三聚化的CD137L结合，激活细胞内信号。
CD137在抗原暴露后迅速在CD4+和CD8+T细胞上表达，CD137和激活T细胞上的T细胞受体（TCR）能向T细胞传递共刺激信号，从而导致T细胞增殖、存活，记忆形成和更强的细胞毒性和细胞因子产生的效应器功能。

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IL-2或IL-15可诱导NK细胞表达CD137 ，刺激NK细胞产生IFN-γ, 进一步支持T细胞活化。 CD137信号可促进CD8+T细胞增殖、存活、增强细胞毒性和代谢适应性，并可产生CD8+记忆T（Tm）细胞。 CD137激活后， CD4+和CD8+T细胞都产生IL-2和IFN-γ 。 CD137在T调节细胞（Treg）中的功能存在争议， CD137激活可导致Treg增殖，但可改变Treg产生细胞毒性或辅助效应。
单核细胞也表达CD137 ，激活CD137可诱导产生TNF-α和IL-8, 抑制IL-10 ; CD137激活也有助于单核细胞向树突状细胞（DC）分化, 同时也有助于DC细胞产生IL-12和IL-6 。然而， CD137激活也使单核细胞极化为M2巨噬细胞，并促进B细胞凋亡。
CD137的双抗在针对TNFRSF共刺激受体的临床试验中， CD137似乎是最有希望的靶点。
为了在维持药效的同时降低全身性CD137激动剂对肝脏的毒性，用同时与肿瘤相关抗原（TAA）结合的双特异性分子靶向CD137 ，将CD137+T细胞激动剂限制在肿瘤微环境中似乎是一种理想的方法。
首先，只有暴露抗原的T细胞（CD137+T细胞）参与靶向TAA ，因此，靶向非肿瘤毒性的细胞因子释放综合征（CRS）可以最小化。
第二， CD137靶向双特异性抗体可能比CD3靶向双特异性抗体对抗原丢失更耐受，因为CD137刺激可独立于MHC或抗原扩增肿瘤反应性记忆T细胞。记忆性T细胞池扩大了，就可以识别多种肿瘤抗原。
最后，相比CD3+T细胞导向，CD137的激活可以减轻T细胞衰竭。数据表明， CD137共刺激可恢复小鼠耗尽的CD8+TIL的功能，延长细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的持续时间，增强CTL功能。

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上表总结了CD137靶向双特异性分子的临床研究进展。
PRS-343一种靶向HER2和CD137的双特异性分子，目前正在进行HER2阳性实体瘤的I期临床研究。在接受有效剂量治疗的患者中（n=33）， 12%的患者达到ORR ，包括1个CR ，疾病控制率（DCR）为52% ，没有DLT报告。