STTT | 突破！多单位合作，发现急性髓性细胞白血病新的潜在治疗方法

靶向FLT3的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已显示出活性，但是当单独使用时，在临床试验中取得的成功有限，这表明需要与其他药物联合使用。
2021年5月24日，华中科技大学胡豫及翰霍普金斯大学Donald Small共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）在线发表题为“FLT3 tyrosine kinase inhibitors synergize with BCL-2 inhibition to eliminate FLT3/ITD acute leukemia cells through BIM activation”的研究论文，该研究探讨了FLT3 / ITD白血病细胞上FLT3 TKIs（吉利替尼或索拉非尼）与Venetoclax（一种BCL-2选择性抑制剂（BCL-2i））的组合作用。
FLT3 TKI和BCL-2i的组合可协同降低FLT3 / ITD细胞系和原发性AML样品中的细胞增殖并增强凋亡/细胞死亡。 Venetoclax还通过MAPK途径抑制介导了FLT3 TKI耐药细胞对吉尔替尼或索拉非尼治疗的重新敏感性。单独使用Gilteritinib治疗可以使BIM与MCL-1分离，但会增加BIM与BCL-2的结合。 Venetoclax处理增强了BIM与MCL-1的结合，但使BIM与BCL-2分离。药物一起治疗导致BIM与BCL-2和MCL-1分离， BIM与细胞死亡介导剂BAX的结合增加，导致凋亡增加。这些发现表明， Venetoclax主要通过BIM和BCL-2的解离减轻了FLT3 TKI的意外生存效应，并且还降低了BIM表达。这项研究提供了证据，表明BCL-2i的添加增强了FLT3 / ITD AML治疗中FLT3 TKI治疗的效果。

本文插图

急性髓性细胞白血病（AML）定义为血液系统恶性肿瘤，其特征是具有受阻分化的骨髓造血细胞的克隆扩增。 FLT3突变发生在大约1/3的AML患者中，导致FLT3及其下游信号通路（包括PI3K / AKT ， STAT5和MAPK）的组成性激活，导致细胞生长不受控制和凋亡减少。
有两种类型的FLT3突变：近膜结构域（FLT3 / ITD）中的内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域（FLT3 / KD）中的点突变。 FLT3 / ITD突变是最常见的突变，发生在约23％的AML患者中，并与复发风险增加和无病生存期降低相关。为了提高这些AML患者的治愈率，已经开发了几种靶向FLT3的有效酪氨酸激酶抑制剂（FLT3 TKIs）。
临床前和临床研究表明， FLT3 TKI能够在体外和体内均抑制FLT3突变的组成型激酶活性。然而，在临床试验中将FLT3 TKI用作单一疗法的功效有限。在少数获得CR的患者中，耐药性和复发通常会在数周至数月内发生，这是由于FLT3耐药性突变的出现或使细胞独立于FLT3信号传导的替代途径的激活所致。组合策略对逆转耐药性和改善FLT3 / ITD AML的结局具有重要的临床意义。
BCL-2家族成员是细胞凋亡的主要调节因子。它们可以分为三种亚型：促存活家族类型，例如BCL-2 ， MCL-1和BCL-XL；多域凋亡执行蛋白BAX和BAK；仅BCL-2同源3（BH3）的促凋亡蛋白，例如BIM ， BID ， BIK ， NOXA和PUMA 。在仅BH3的蛋白中， BIM ， BID和PUMA可作为凋亡激活剂，因为它们可以直接激活BAX和BAK形成诱导线粒体外膜通透性（MOMP）的寡聚体。对不同BCL-2家族成员功能的鉴定，以及对促凋亡和促存活家族成员之间结构相互作用的新见解的补充，导致了通过以小分子靶向促存活成员来杀死癌细胞的概念。