乙肝两种潜在药研靶标，HBV进入过程，cccDNA形成及维系

在乙肝病毒复制周期中，病毒进入和cccDNA形成及维持，这两个方向是当前科学界比较关注的。在一些已经进入临床研究的主要分子，包括乙肝病毒进入抑制剂与cccDNA的表观遗传控制就是上述的潜在靶标。

乙肝两种潜在药研靶标， HBV进入过程， cccDNA形成及维系
先介绍一下，乙肝病毒进入过程。乙肝病毒粒子通过低亲和力与非特异性相互作用和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）细胞表面受体结合。随后， Na（+）-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）作为高亲和力受体，用来识别和附着L-HBsAg的pre-S1域。 NTCP是一种肝特异性肽，可以介导胆汁盐摄入肝细胞，同时，它还是丁肝病毒（HDV）的进入受体。
乙肝病毒与NTCP之间相互作用是病毒内吞原因。最近几年研究发现， NTCP与表皮生长因子受体（EGFR）之间形成的复合物有助于乙肝病毒进入。由于其复杂的结构， NTCP能够被寡聚化，而这一过程似乎会影响病毒向细胞内化的过程。在病毒进入后，核衣壳释放到细胞质之中，然后脱壳， rcDNA通过核孔复合物转运至细胞核中。

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【乙肝两种潜在药研靶标，HBV进入过程，cccDNA形成及维系】
cccDNA的形成及维持。多种细胞因子修复HBV rcDNA形成位于核内的游离型共价闭合环状DNA（cccDNA）。去除了与负极性DNA链5'末端结合的病毒P蛋白和与正DNA链5'末端相连的RNA引物，留下了无蛋白的rcDNA 。两条链中的缺口，均被填充并环化以形成cccDNA 。目前来看，与该过程有关的细胞因子，主要包括DNA修复酶酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2（TDP2），可能是通过破坏HBV P和rcDNA之间的磷酸二酯酶键。
在负链的5'末端分解RNA引物的另一种酶是皮瓣内切核酸酶1（FEN1）。去除蛋白质以后，填充链、连接DNA和修复DNA由其他宿主酶进行，比如DNA聚合酶（κ和α）， DNA连接酶等。但是，这些因素之间存在一定的功能冗余，目前尚不清楚它们中的哪些在受感染的肝脏中起作用。我们都知道， cccDNA它是乙肝病毒RNA转录的模板， cccDNA的稳定性受到多种细胞因子调控，这些因子并触发cccDNA降解。

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以现有主流方法核苷（酸）类似物（NAs）或干扰素（IFNs）为例，它们被开发并应用于临床时，研究人员主要发现这些已开发药物应用过程中， cccDNA依然相当稳定， cccDNA的半衰期更新周期是目前医学家较为关心的研究课题。总体上看，开发多种不同病毒靶标药物，才是改善控制力和消除HBV这种独特感染特征的前提，这里尤其指的是cccDNA的持久性。