「2020SITC」赵军教授：RATIONALE 001/102研究NSCLC队列汇总分析及对免疫热肿瘤耐药机制的探索( 二 ) 赵军教授个人简介北京大学肿瘤医院胸部

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图1 NSCLC总人群和基因谱分析人群
基线特征和预后结果
Biomarker分析
根据患者对替雷利珠单抗治疗应答情况将可分析基因谱的患者（GEP-Evaluable）分为治疗应答组(Responder,R组)和不应答组(Non-responder,NR组) 。免疫治疗不应答患者也就是NR组患者，又根据免疫相关基因表达和肿瘤相关基因表达的高低分为NR1和NR2两个亚组， NR1组患细胞周期相关基因标记评分较高， NR2组患者肿瘤炎性基因标记评分较高，可被归类为免疫热肿瘤。鳞癌NR2组患者又根据免疫“热”肿瘤程度的高低，分为NR2.1和NR2.2两组，其中NR2.1组患者免疫“热“的程度更高。与治疗应答组患者也就是R组患者相比， NR1组患者细胞周期相关基因标记评分较高，炎性基因标记呈下降趋势；NR2组患者肿瘤炎性基因标记与R组相比评分更高。生存曲线显示非鳞癌NR2组患者与R组患者OS相当（P=0.45），优于NR1组患者（P=0.015），鳞癌NR2.1组患者OS有优于NR1组患者的趋势（如图2和图3）。
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图2 非鳞NSCLC患者基因标记
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图3 鳞状NSCLC患者基因标记
为探索免疫热肿瘤但免疫治疗不应答患者的耐药机制，对患者基因表达标记进行分析，结果显示鳞癌和非鳞癌NR2组患者M2型巨噬细胞和Treg细胞相关基因标记评分较高（P≤0.05）。 NR组鳞癌患者上皮细胞间质转型（EMT）相关基因标记评分较高，但这种情况在非鳞癌患者中并未出现，表明鳞状NSCLC肿瘤自身的特点也可能与免疫治疗耐药相关。通过对不同基因表达情况进一步分析发现，非鳞癌NSCLC患者的免疫调节相关基因中PIK3CD,IRAK3和MAP4K1（P＜0.05)的表达水平明显升高，巨噬细胞相关基因中CSF1R,CCR2, CCL5, CD244, MAF和MS4A4A(P<0.05) 的表达水平明显增高；鳞状NSCLC患者PIK3CD,CCR2, CD40, CD163和MMP12基因(P<0.05)表达水平明显增高；而且鳞癌患者上皮细胞间质转型相关基因和血管生成相关基因中的SNAI1,FAP, VEGFC和TEK(P<0.05)也同样表达增高（如图4）。
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图4 免疫热肿瘤但治疗不应答患者
基因标记与表达情况
研究同样也探索了基因突变在免疫耐药中可能扮演的角色，对8例可评估的免疫热肿瘤但治疗不应答患者的基因突变情况进行了分析。非鳞NSCLC患者， 5例患者中有4例存在基因突变，包括JAK2和STK11功能失活突变或RET和ROS1融合；鳞状NSCLC患者， 3例可评估患者均存在MDM2扩增或FGFR扩增、PIK3CA扩增伴BRAF激活突变（如图5）。这些驱动基因突变和耐药相关基因突变在免疫治疗应答患者中并未发现，提示基因突变与免疫热肿瘤的免疫治疗耐药密切相关。
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图5 免疫热肿瘤但治疗不应答患者
耐药基因和驱动基因突变情况
参考文献
1. Jayesh Desai, et al. Potential Mechanisms of resistance identified through analysis of Multiple biomarkers in immune-hot non-response with non-small cell lung cancer treated with tisleilizumab, 2020 SITC, Poster：76
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