「2020SITC」赵军教授：RATIONALE 001/102研究NSCLC队列汇总分析及对免疫热肿瘤耐药机制的探索赵军教授个人简介北京大学肿瘤医院胸部

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赵军教授
个人简介
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任主任医师
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
赵军教授点评
RATIONALE 001和RATIONALE 102研究均证实替雷利珠单抗能够显著延长后线NSCLC患者生存，尤其是在中国开展RATIONALE 102研究中，后线（3线及以上占65%）NSCLC患者的中位OS值达到了22.1个月，非常令人鼓舞。而且替雷利珠单抗治疗后线NSCLC患者的Ⅲ期临床研究RATIONALE 303日前也已宣布到达主要研究终点，在更大规模的人群中，再次验证了替雷利珠单抗后线治疗NSCLC患者的有效性与安全性，将会造福更多肺癌患者。
免疫治疗耐药一直是临床上亟待攻克的热点问题，即使是免疫热肿瘤（immune-hot）的患者，也存在免疫治疗不应答的情况。对RATIONALE 001/102研究中治疗不应答NSCLC患者进行分类，并对其中的免疫热肿瘤患者进行了进一步的分子生物学分析，发现这类患者M2型巨噬细胞基因标记和Treg细胞基因标记以及免疫负性调节基因高表达，表明免疫抑制的微环境可能与免疫耐药相关。鳞状NSCLC患者肿瘤本身的因素例如上皮细胞间质转型基因和血管生成基因也可能参与了免疫耐药，但并未在非鳞NSCLC患者中发现此类情况，提示我们鳞状与非鳞NSCLC免疫耐药的机制、免疫治疗的生物标记物可能会有所不同，不能一概而论；另外驱动基因和耐药基因的突变也可能是免疫热肿瘤但免疫治疗不应答患者免疫耐药的原因；耐药机制的复杂性提示我们或许免疫联合的治疗策略更具优势。未来，免疫耐药的机制也将在RATIONALE 307,RATIONALE 304和RATIONALE 303这些正在进行中的非小细胞肺癌Ⅲ期临床研究中进行进一步探索，期待能够早日攻克这个难题，让更多患者受益。
第35届癌症免疫治疗学会（SITC）年会于2020年11月10-15日举行，会上发表了RATIONALE 001和RATIONALE 102研究NSCLC队列pool analysis和biomarker分析结果。 RATIONALE 001是在全球开展的旨在探讨替雷利珠单抗单药治疗实体瘤患者的多队列ⅠA/ⅠB期研究， RATIONALE 102为在中国开展的探索替雷利珠单抗单药治疗实体瘤患者的多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，分别纳入49例晚期后线（3线及以上占42.6%）和56例晚期后线（3线及以上占65%）NSCLC患者。此次会议报道了两项研究中NSCLC队列的汇总分析结果，另外通过下一代基因测序技术和基因表达谱分析了研究中NSCLC患者的基因突变和RNA表达情况，探索了免疫热肿瘤患者可能的免疫耐药机制。下面我们来一起了解本文的具体内容。
疗效分析
RATIONALE 001和RATIONALE 102两个研究NSCLC队列数据汇总分析后显示患者的ORR为15.2%(95%CI: 9.0, 23.6)；中位mPFS和中位OS分别为4.1个月(95%CI: 2.20, 6.11)和15.1个月(95%CI: 11.20, NE) ，其中中国患者中位OS为22.1个月(95%CI: 10.1, 33.5) ，中位随访时间为15.3个月(95% CI: 14.06,15.90) ，显示出替雷利珠单抗对于晚期后线NSCLC患者良好的疗效（如图1）。另外，北京时间2020年11月17日，替雷利珠单抗针对晚期后线NSCLC患者的Ⅲ期临床研究RATIONALE 303也已宣布到达主要研究终点。 RATIONALE 303是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究共在10个国家入组了805例患者，以2：1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂，目前该研究在事先计划的中期分析中，在意向治疗患者人群中达到了总生存期（OS）这一主要终点，而且替雷利珠单抗的安全性数据与已知风险相符，未出现新的安全警示。