杜怡峰教授：AD诊断中需要关注哪些问题？( 二 )

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图4：AD动态生物标志物瀑布假说杜怡峰教授强调：从AD病理改变到临床症状出现是一个连续的疾病过程， AD发生发展的整个过程有多种标志物的参与，了解每个阶段的标志物，尽早诊断并干预会取得事半功倍的效果。 ▌ 脑脊液的标记物脑脊液的核心标志物：Aβ40、Aβ42、t-tau、p-tau181 。 1.轴突及突触功能损伤：神经颗粒素、SNAP25、神经元改敏蛋白VLP1；2.胶质细胞标志物：甲壳质酶蛋白40（YKL-40）、可溶性TREM2 。杜怡峰教授介绍从目前的研究及荟萃分析可以看出，最主要的标志物还是脑脊液的标志物，所以脑脊液标志物是AD诊断重要的支撑。但是，脑脊液标志物也有它的不足之处，创伤性和价格昂贵未普及，因此，重视脑脊液标志物的同时，还需关注外周生物标志物。

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图5：脑脊液血液标志物荟萃分析▌ 外周血标记物

外周血Aβ40、Aβ42、tau、NFL在AD的诊断中具有一定价值；

血浆Ab42和Ab40/Ab42比值和脑脊液一致性较高；血浆Ab42更能反映脑脊液Amyloid沉积；血浆中Aβ水平是AD患者病理改变的早期指标；

在福明翰队列研究中，在基线期外周血tau蛋白中等水平升高的人发生AD的概率明显高于低水平的人；外周血tau蛋白水平与听觉词语测验、视觉记忆及视空间功能相关；提示外周血tau蛋白可以用来预测AD的发生。

近年来多项研究表明， AD患者和MCI患者外周血中NFL水平明显高于正常对在照组，其诊断的敏感性和特异性与脑脊液Aβ、tau等指标一致。提示我们外周血NFL可以作为诊断和预测AD发病的有效生物标志物。近年来， nature medicine研究发现， NFL的动态变化可以预测AD由无症状期向痴呆阶段转化。

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图6：nature medicine研究▌ 影像学标记物影像学标志物包括：解剖影像、病理影像、血管影像、功能影像以及分子影像等。

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图7：影像学标志物的常用方法04
AD检测时机与内容
▌ 检测时机：①临床前AD阶段（PCAD；Pre-MCI）：该阶段可能长达15-20年，无任何症状出现，可检测到AD病理的生物标志物（比如Aβ42和Tau蛋白，仅病理性生物标志物）；②MCI阶段：该阶段可检测到神经心理+病理性生物标志物；③AD痴呆阶段：该阶段可检测到神经心理+病理性生物标志物。 ①诊断标记物：脑脊液Aβ42 ，磷酸化Tau蛋白/总Tau蛋白，淀粉样蛋白PET和常染色体显性遗传致病基因；②进展标记物：脑结构MRI和FDG PET 。 ①血液检查：全血细胞计数（CBC）、代谢功能评估、维生素B12等；②感染：如梅毒抗体检测、疱疹病毒、莱姆病、真菌等；③同型半胱氨酸：这种氨基酸与脑的萎缩和AD的形成有直接因果关系；④糖尿病：糖尿病前期、空腹胰岛素水平；⑤激素状态：检查甲状腺功能，甲状腺素检测指标；⑥毒素接触：汞和铝等；⑦体重指数（BMI）：肥胖。小结：