一文全面总结不同EGFR突变类型的晚期NSCLC一线如何选择用药，后续治疗又该何去何从？( 三 )

本文插图

图3. 奥希替尼一线&二线治疗后的耐药机制
2.一线阿法替尼序贯二线奥希替尼治疗为EGFR经典突变患者带来长生存获益
EGFR经典突变患者一线治疗耐药后的T790M突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显著，因此在EGFR经典突变患者中， TKI一线治疗发生T790M耐药突变后更适合二线序贯奥希替尼治疗。 GioTag研究是全球首个在EGFR经典突变患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究[29] ， 2020年发表的最终结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼中位治疗时间达27.7个月，整体人群的中位OS达37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼序贯奥希替尼在Del19突变和亚裔患者中获益更高，中位OS分别达到41.6个月和44.8个月，而亚裔Del19突变患者的中位OS更是高达45.7个月（将近4年）。 【一文全面总结不同EGFR突变类型的晚期NSCLC一线如何选择用药，后续治疗又该何去何从？】
既往已有来自日本的研究报道[30] ，阿法替尼序贯奥希替尼治疗T790M阳性NSCLC患者的疗效优于1代EGFR TKIs序贯奥希替尼，阿法替尼组的ORR和DCR显著高于1代EGFR TKI组[82.9% vs 53.9% （P=0.0065）；91.4% vs 71.1%（P=0.032）] 。阿法替尼组的中位PFS较1代EGFR TKI组呈延长趋势（15.6 vs 8.9个月， P=0.195）。近期发表的一项回顾性研究[31]纳入38例EGFR经典突变的NSCLC患者，既往接受1/2代EGFR-TKIs治疗后发生EGFR T790M突变，评估1/2代EGFR-TKIs序贯奥希替尼治疗的疗效，并探讨既往EGFR-TKIs治疗对奥希替尼疗效的影响。 A组纳入8例患者，接受阿法替尼+奥希替尼治疗， B组纳入30例患者，接受1代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。结果显示， A组较B组的中位PFS显著延长（未达到 vs 11.0个月， P=0.018 ，图4）。对一线治疗耐药机制的分析显示， A组均为T790M突变， B组除了T790M突变外，还有3个样本出现其他突变，该结果表明， EGFR T790M突变之外的其他突变可能影响奥希替尼治疗的疗效。

本文插图

图4. 阿法替尼序贯奥希替尼 vs 1代TKI序贯奥希替尼的PFS

基于以上研究数据， “2+3”序贯治疗模式可以为EGFR经典突变患者带来长生存获益。且“2+3”序贯治疗相比“1+2”序贯治疗可能更具优势。
尽管奥希替尼二线治疗进一步延长了患者生存时间， AURA3研究[32]显示，奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。但奥希替尼二线治疗后获得性耐药仍不可避免， “2+3”序贯治疗后的后续治疗又该何去何从？
奥希替尼二线治疗耐药后，后线治疗展望针对EGFR TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略[22] 。奥希替尼二线治疗最常见耐药机制为C797S突变（15%），MET扩增（19%）和KRAS突变（1%）等[33]目前，特泊替尼和卡马替尼已获批用于MET扩增的患者，沃利替尼已经提交上市申请， EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab正在如火如荼地开展研究[22] 。对于C797S突变，一项异种移植模型研究显示，布加替尼联合抗-EGFR抗体可抑制PC9 三重突变细胞(如，激活突变、T790M和C797S突变)的肿瘤生长[22]目前针对KRAS G12C突变的AMG 510（Sotorasib）和MRTX849 ，以及一种可选择性与SOS1结合的泛-KRAS小分子抑制剂BI 1701963正在开展临床研究[34-36]随着药物研发的不断革新，出现了大量新型药物靶点和多种联合用药机会，并显示出巨大的应用潜力。