一文全面总结不同EGFR突变类型的晚期NSCLC一线如何选择用药，后续治疗又该何去何从？( 二 )

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图1. 阿法替尼组 vs 吉非替尼/厄洛替尼治疗Del19突变患者的中位PFS
最近一项来自韩国的研究[15]纳入2010年5月至2018年12月期间接受EGFR-TKIs治疗的363例EGFR突变的晚期肺腺癌患者，其中L858R突变患者占42.4% 。结果显示，在伴L858R突变的患者中，阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月、9.2个月和10.9个月（P=0.068），阿法替尼组的PFS呈延长趋势。综上所述，无论是在Del19突变还是在L858R突变的晚期NSCLC患者中，阿法替尼一线治疗的疗效均优于1代TKIs 。
2. 阿法替尼一线治疗EGFR非经典突变的效果优于1代TKIs
NSCLC患者中EGFR非经典突变相对罕见，临床前证据[16]显示，EGFR非经典突变对多种TKIs敏感性低。然而， 2代EGFR TKIs具有独特的泛HER抑制作用， LUX-Lung系列研究[17]显示，阿法替尼对于外显子18-21非经典突变中的点突变或重复变异具有临床活性，包括G719X、S768I和L861Q ，但对外显子20插入和T790M突变的疗效有限。 LUX-Lung系列研究中，伴外显子18-21非经典突变患者的中位PFS和OS分别为10.7个月和19.4个月。目前已有多项真实世界的观察结果与上述临床试验数据一致[13,18-20] ，支持阿法替尼在EGFR非经典突变患者中的疗效优于1代TKIs 。最近一项来自韩国的研究[15]进一步佐证了上述结果，在非经典突变患者中，根据不同EGFR TKI方案，中位PFS时间存在显著差异：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月，8.2个月和 3.0个月（P=0.049 ，图2）。

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图2. EGFR-TKIs一线治疗非经典突变患者的PFS
由于EGFR非经典突变发生率较低，限制了针对其开展大规模研究，但从现有证据不难看出， 1代EGFR-TKIs治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC患者的疗效有限，阿法替尼可以作为EGFR非经典突变患者更具前景的治疗选择。

“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长生存获益1.相比二线治疗，奥希替尼一线治疗后未知耐药机制更多
与奥希替尼二线治疗相比，奥希替尼一线治疗进展后，大部分患者未发现明确的耐药机制。 2020年发表的一项小样本量研究对比了奥希替尼一线&二线治疗后的耐药谱[21] ，结果显示，奥希替尼一线&二线治疗后分别有59%和26%的患者耐药机制未知。近期发表的一项系统综述[22]对奥希替尼的耐药机制进行了全面汇总，奥希替尼一线&二线治疗后耐药机制未知的患者比例分别在34%~50%和5%~15%之间(图3) ，再次证实奥希替尼一线治疗耐药机制复杂，并且耐药机制未知的患者比例较高，这为患者后线治疗选择带来困难，导致靶向治疗应用受限，大多数患者后续治疗是以化疗为基础的方案[23] 。而1/2代EGFR-TKIs一线治疗耐药后T790M突变率约50%~73%[24-27] ， T790M突变后可序贯奥希替尼作为二线治疗。因此，为了最大化靶向治疗时间从而延迟耐药，延长生存， 1/2代TKIs序贯3代TKI的治疗模式，可能是更可靠的治疗选择。