STTT 封面亮点：蔡秀军团队发现代谢重编程促进肝癌靶向治疗耐药( 二 )

进一步研究发现，泛素 - 蛋白酶系统参与 PGC1β 蛋白水平调节，并受到蛋白 UBQLN1 的调控。 UBQLN1 参与调控细胞内泛素化降解过程，在神经退行性疾病与肿瘤中都有重要作用。 UBQLN1 的功能多样，通过多种机制参与上述过程：UBQLN1 可以结合发生泛素化修饰的蛋白，促进后者通过蛋白酶体途径降解；UBQLN1 也可以增加蛋白上的泛素化水平。更有研究发现， UBQLN1 甚至可以稳定某些具有特殊结构的蛋白。
在这项研究中，研究团队发现 UBQLN1 可以促进细胞内 PGC1β 蛋白降解，从而参与索拉非尼耐药的发生。重要的是，此研究发现耐药细胞中上调的 UBQLN1 可介导 PGC1β 泛素化非依赖的蛋白降解，从而对线粒体与氧化还原代谢进行重塑，提示了对 UBQLN1 的进一步改造有望开发类似 PROTAC 的新型蛋白靶向降解策略。
综上所述，研究团队发现了肝癌索拉非尼耐药时线粒体生物合成水平降低，从而维持了肿瘤细胞内较低的活性氧自由基压力，帮助肿瘤细胞在索拉非尼靶向治疗中更好地存活下来，从肿瘤能量代谢及氧化还原重编程角度揭示了肝癌靶向治疗耐药的内环境机理，对新型治疗策略的开发以及靶向治疗疗效的监控提供新思路和新依据，具有较强的临床转化前景和价值。