STTT 封面亮点：蔡秀军团队发现代谢重编程促进肝癌靶向治疗耐药

【STTT 封面亮点：蔡秀军团队发现代谢重编程促进肝癌靶向治疗耐药】
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肝癌是全球范围内致死率第四的恶性肿瘤，肝细胞肝癌是其中最主要的一种组织类型，治疗异常棘手。近些年来，肝细胞肝癌的治疗虽渐现曙光，但仍然面临着严峻的挑战。曙光之一来自靶向药物。许多研究发现，靶向药物能显着延长肝细胞肝癌患者的生存期，但靶向药物临床应用中，容易存在耐药现象。耐药正是严峻的挑战之一。
索拉菲尼是第一个应用于肝癌治疗的临床靶向药物，临床应用时间最长，经验最丰富，同时也是耐药出现最多，研究最广的靶向药物，其耐药形成与维持的机制复杂。人们很早就发现，肿瘤在形成过程中存在特殊的异常代谢模式，被称为 Weinberger 现象。近些年研究表明，代谢重编在肿瘤对药物治疗的反应中扮演了重要角色，而细胞内氧化还原的平衡是代谢中的重要组成部分，其是否参与索拉非尼耐药形成是未知而重要的问题。
来自浙大医学院附属邵逸夫医院的蔡秀军教授领导的研究团队近期发现氧化还原代谢可重塑肝细胞肝癌对索拉非尼的药物反应，是耐药形成的重要环节之一。
该研究从线粒体代谢的角度揭示了肝癌靶向治疗耐药的机制，以封面亮点的形式发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）杂志上。
既往研究发现索拉非尼可以通过作用于线粒体 ETC 复合物，增加细胞内 ROS 水平，诱导细胞凋亡的发生，提示耐药细胞首先需要克服细胞内 ROS 水平的升高。在这项研究中，研究团队发现在同样浓度的索拉非尼处理条件下，耐药细胞中 ROS 水平较野生型细胞明显降低，这支持了细胞内 ROS 平衡调节参与索拉非尼耐药发生的猜想。由于线粒体是细胞内 ROS 的重要来源，研究小组进一步探究了线粒体在其中的作用。
通过对线粒体功能，形态的观察，发现耐药细胞中线粒体形态较野生细胞更为完整，但线粒体数量明显下降。研究团队猜测，是否是耐药细胞中，线粒体自噬水平增强，导致线粒体数量下降，并维持线粒体稳态，从而参与耐药形成过程？但后续的研究结果提示耐药细胞中线粒体自噬水平较野生型细胞下降。
于是，研究团队进一步推测，以上表现是否是由耐药细胞中线粒体生成减少导致？通过检测线粒体生成的关键蛋白（PGC1α 和 PGC1β）的表达水平，研究团队发现 PGC1β 蛋白水平在耐药细胞中明显下降。在耐药细胞中过表达 PGC1β 蛋白水平，能显着增加细胞内 ROS 水平。以上结果提示， PGC1β 蛋白水平降低，能减少线粒体合成，从而减少细胞在索拉非尼处理下的细胞应激，减少细胞内 ROS 的产生。