Moderna新论文：不止疫苗，mRNA技术还能治疗罕见遗传病

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撰文 | xiao xia
编辑 | 王聪
排版 | 水成文
糖原贮积病1a（GSD1a）是一种罕见的遗传性代谢紊乱疾病，由葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase-α）缺乏引起，这种患者表现出危及生命的低血糖，并容易患上肝肿瘤。目前还没有治疗GSD1a和治疗低血糖症的方法，现行护理标准不能预防肝肿瘤风险。由于面临药物输送，疗效和安全性的挑战，酶替代疗法和基因治疗并不理想。
与传统方法相比，通过向组织输送mRNA来恢复蛋白质功能具有相当大的优势。与病毒载体介导的基因递送方法不同， mRNA治疗可在不改变基因组DNA的情况下纠正蛋白质功能， mRNA依赖性瞬时蛋白表达可降低由于蛋白质功能的组成性和/或长期激活而导致的无意过量的风险，并且通过mRNA治疗观察到的线性剂量反应可允许为每位患者制定理想剂量，这些是在病毒载体介导的基因治疗中不容易实现的。
尽管有许多好处，但由于缺乏有效和安全的递送方法，临床上基于mRNA疗法的进展受到阻碍。但随着Moderna公司的使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA的新冠疫苗的上市和大规模应用，为mRNA疗法治疗其他类型疾病的临床推广提供了极大信心。
2021年5月25日，美国Moderna公司的罕见病研究团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease 的研究论文。
研究团队在糖原贮积病小鼠模型中证明了用脂质纳米颗粒（LNP）递送工程化mRNA的有效性和安全性，提出了一种可能对糖原贮积病的治疗产生重大影响的潜在疗法。

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为了确保体内有效的mRNA性能，研究团队优化了mRNA和蛋白质序列。他们首先进行了计算机辅助的生物信息学研究，以确定在绝大多数物种中高度保守的氨基酸残基。直接参与构成hG6Pase-α活性残基的S298C蛋白变体被挑选出来。
接下来，研究团队评估了外源性hG6Pase-α_S298C变异蛋白的亚细胞定位。 hG6Pase-α_S298C蛋白与钙粘蛋白的共定位证实了该变体的内质网亚细胞定位。

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为了评估优化的hG6PC S298C mRNA对肝脏的影响，研究团队随时间测量了hG6PC S298C的转录本和蛋白质活性，发现与未优化的mRNA相比，优化的hG6PC mRNA能导致更高的肝hG6Pase-α蛋白水平和酶促活性。