“神药”二甲双胍 在恶性肿瘤放疗中的应用( 三 )
2. 结直肠癌
孙玉成等研究发现 , 相比于放疗组和二甲双胍组 , 二甲双胍联合放疗组的直肠癌SW1463细胞的存活率更低、细胞凋亡率更高 , 体内研究也发现 , 二甲双胍联合放疗组的裸鼠移植瘤体积更小、质量更轻 。 进一步研究发现 , 二甲双胍对直肠癌SW1463细胞及其裸鼠移植瘤的放疗增敏作用可能与抑制细胞DNA损伤修复和细胞周期阻滞相关 。 在另一项研究中 , 与单独的放疗组细胞相比 , 放疗联合二甲双胍治疗后的结直肠癌细胞SW480、HT29和HCT116的细胞活力均明显降低;体内研究进一步发现 , 放疗联合二甲双胍治疗组和放疗联合5-氟尿嘧啶组的裸鼠瘤体体积无显著性差异 , 并且在标准放疗联合5-氟尿嘧啶组中添加二甲双胍不能改善肿瘤反应 。 由此可见 , 二甲双胍可以增强体内外肿瘤细胞对放疗的反应 , 是一种潜在的放射增敏剂 。
在一项纳入543例接受根治性手术和新辅助放化疗的直肠癌患者的回顾性研究中 , 通过4年随访证实 , 尽管服用二甲双胍的糖尿病患者的总生存期、无复发生存期和病理完全缓解等方面未改善 , 但二甲双胍组的降期率(85.7%)明显高于非二甲双胍组(51.7%)和非糖尿病组(73.1%) , 并且放疗后肿瘤消退分级(tumor regression grading , TRG)升高 。 该研究的多因素分析证明 , 二甲双胍与肿瘤分期降低和TRG升高相关 , 可以增强直肠癌合并糖尿病患者放疗的临床疗效 。
3. 肝癌
二甲双胍联合放疗可以显著增强细胞的放疗敏感性 , 增强对肝癌细胞的杀伤作用 。 一方面 , 二甲双胍可通过抑制放疗引起的DNA损伤修复以增强细胞的放射敏感性 , 另一方面可通过诱导肝癌细胞周期阻滞并提高细胞内ROS水平 , 从而导致肝癌细胞凋亡 。 Kim等研究发现 , 用二甲双胍对肝癌细胞进行预处理 , 可以增加辐射诱导肝癌细胞的DNA损伤和细胞凋亡 , 增强肝癌细胞对γ射线的放射敏感性 。
在一项纳入了217例无法手术、接受立体定向放疗或超常规放疗的肝癌患者的回顾性研究中 , 患者分为二甲双胍组(19例)和非二甲双胍组(198例) , 其中包括29例糖尿病患者和169例非糖尿病患者 。 2年的随访研究显示 , 与未使用二甲双胍的患者相比 , 使用二甲双胍的患者总生存率高出39% , 而且调整后的比例风险回归模型显示二甲双胍的使用是影响死亡率的重要因素 。
4. 前列腺癌
【“神药”二甲双胍 在恶性肿瘤放疗中的应用】Hedgehog信号通路是与肿瘤细胞辐射敏感性相关的重要靶点 。 有研究发现 , 在前列腺癌中二甲双胍可以抑制胶质瘤相关肿瘤基因同源物1(Gli1)而与Hedgehog信号通路相互作用 。 与单药相比 , 二甲双胍和Hedgehog信号通路抑制剂GANT61联合使用可显著降低前列腺癌细胞的存活率 , 抑制其生长 , 并且可以增强前列腺癌细胞的放射敏感性 。 然而 , 在体内未观察到联合治疗的生长抑制作用或放射增敏作用 , 因此还需要更多的研究 。
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