“神药”二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的应用( 二 )

4. 诱导活性氧的生成
二甲双胍可以抑制肿瘤细胞线粒体电子传递链复合体Ⅰ ，降低细胞内的耗氧量，导致细胞内活性氧（ROS）水平提高，而细胞内增加的ROS会进一步导致DNA的损伤，最终引起肿瘤细胞死亡。在骨肉瘤细胞系中添加ROS清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸和c-Jun氨基末端激酶（JNK）抑制剂SP600125后，二甲双胍诱导的肿瘤细胞自噬和凋亡作用明显减弱；进一步研究发现，二甲双胍可以通过依赖于ROS的JNK/c-Jun级联反应诱导骨肉瘤细胞周期阻滞和程序性细胞死亡，并且可以在体内安全剂量下抑制骨肉瘤的生长。也有研究表明，二甲双胍可以减少肿瘤细胞内谷胱甘肽的表达，谷胱甘肽的减少可导致细胞内ROS水平的升高，从而提高肿瘤细胞的固有辐射敏感性。
5. 改变肿瘤细胞代谢
肿瘤细胞代谢的改变可以影响细胞的放疗敏感性。在存在二甲双胍的基础上，照射乳腺癌MCF-7细胞时，放射诱导的胞内糖原含量显著减少，二甲双胍对糖原的抑制作用可以增加细胞的放疗敏感性。另外，体内异种移植瘤实验发现，在低氧和低葡萄糖的条件下，单次大剂量放疗和二甲双胍联合治疗可以显著提高肿瘤细胞的死亡率。
6. 激活细胞内通路
二甲双胍联合放疗可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）失活，并抑制其下游蛋白S6K1和4EBP1的表达，抑制肿瘤细胞增殖和存活，也可以通过激活AMPK/mTOR/p70S6K信号通路以抑制下游Wee1激酶的表达，从而发挥作用。此外，二甲双胍的放射增敏作用也涉及PI3K/ AKT/mTOR通路的失活。

本文插图

二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的研究进展
1. 肺癌
在放疗前，有研究者用二甲双胍、顺铂或二甲双胍联合顺铂对顺铂耐药的人非小细胞肺癌（NSCLC）A549细胞和对顺铂敏感的人NSCLC H460细胞进行预处理，发现二甲双胍可以显著增加细胞的放射敏感性。进一步的机制研究证明，二甲双胍可以增加顺铂与DNA的交叉联合，进而破坏DNA的功能，并伴随着切除修复交叉互补1蛋白的表达减少。二甲双胍联合顺铂可使细胞内放疗诱导的DNA同源重组修复蛋白Rad51表达显著降低。总之，二甲双胍可以增强顺铂联合放疗治疗对NSCLC的治疗效果，尤其增加对顺铂耐药的肺癌细胞的放射敏感性。
一项共纳入682例局部晚期NSCLC患者的回顾性临床研究中，所有患者均接受放化疗，其中59例在放化疗的同时接受二甲双胍治疗， 623例未接受二甲双胍治疗。 5年随访研究显示，相比于未使用二甲双胍的患者，在放化疗期间使用二甲双胍的患者虽然在无复发生存期和总体生存期方面无显著性差异，但二甲双胍治疗组患者的2年无肿瘤远处转移生存期和无肿瘤进展期明显好转，其中无肿瘤进展期平均增加26个月。这一研究与越来越多的二甲双胍对NSCLC疗效的临床证据相结合，二甲双胍可能作为一种抗癌药物加入现有的治疗方案。此外，有研究将120例NSCLC患者随机分为放化疗组（60例）和二甲双胍联合同步放化疗组（60例），该研究显示，使用二甲双胍联合同步放化疗的患者临床疗效更好，不良反应更轻，患者生存时间更长。

“神药”二甲双胍 在恶性肿瘤放疗中的应用( 二 )

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