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放疗是恶性肿瘤治疗的重要方法之一 ， 但存在放射抵抗、不良反应较多和治疗效果较差等问题 。 现有的放疗增敏药物仅能部分改善放疗敏感性 ， 且伴随着严重的不良反应 ， 在临床上的应用具有一定的局限性 。 近年来 ， 糖尿病治疗药物二甲双胍（C4H11N5）不仅在降糖、心血管保护和抗炎等方面展现出众多的潜能 ， 而且在恶性肿瘤治疗相关基础研究和临床应用也越来越广泛 ， 特别在恶性肿瘤放疗中表现出一定的疗效 。
在人体内 ， 二甲双胍主要在小肠上端和十二指肠部位被吸收 ， 之后迅速分布到胃肠道、肝脏、肾脏和胰腺等组织中 ， 其转运进入细胞均需要有机阳离子转运体的参与 。 二甲双胍不同于其他药物 ， 不经过肝脏代谢 ， 也无法通过肝组织或胆汁进行排泄 ， 主要以原始形式从肾脏消除 。 二甲双胍最常见的不良反应为轻度到中度的胃肠道不适 ， 且常具有自限性 ， 二甲双胍最严重的不良反应为乳酸中毒 ， 但治疗人群中罕有发生 。 60多年的临床经验和试验数据表明 ， 二甲双胍是一种不良反应少、临床安全风险低的药物 。
二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的作用机制
1. 制DNA损伤修复
DNA的损伤修复机制是放疗抵抗的直接原因 。 放射线可以导致DNA分子的损伤断裂 ， 而二甲双胍可以抑制DNA的损伤修复 ， 从而令DNA在此基础上产生持续性损伤 。 有研究发现 ， 二甲双胍可以抑制胰腺癌细胞DNA同源重组修复蛋白Rad51的表达 ， 延缓辐射诱导的DNA损伤修复 ， 从而增强胰腺癌细胞对放疗的敏感性 。 在对鼻咽癌细胞射线照射的基础上增加二甲双胍治疗时发现 ， 细胞中DNA损伤相关蛋白（p-ATM、p-ATR和γ-H2AX）的表达显著增加；而且DNA修复信号通路被抑制 ， 断裂双链DNA的修复过程受阻 ， 鼻咽癌细胞的放射敏感性增强 。
2. 细胞周期阻滞
肿瘤细胞处于G2~M期时 ， 对放疗的敏感性较高 。 有研究表明 ， 放疗联合二甲双胍治疗可使处于G2~M期的肝癌细胞比例增加35% ， 肝癌细胞对放疗的敏感性增加 。 放疗联合二甲双胍治疗也可导致骨肉瘤细胞U2OS和143B分裂停滞于G2~M期 ， 抑制细胞增殖 ， 对骨肉瘤的生长起到明显抑制作用 。 除此之外 ， 盐酸二甲双胍也可以通过将宫颈癌细胞HeLa的细胞周期阻滞于G2~M期 ， 以及下调血管内皮生长因子蛋白的表达 ， 来提高细胞对放疗的敏感性并诱导细胞发生凋亡 。
3. 降低细胞内耗氧率
肿瘤内的缺氧微环境是放疗耐受的发生条件之一 ， 也是放疗耐受最重要的环境因素 。 二甲双胍和苯甲双胍被认为是线粒体电子传递链复合体Ⅰ的抑制剂 ， 多项研究发现二者均可以显著阻断多种肿瘤细胞的呼吸过程 ， 降低细胞内氧耗率 ， 从而对抗低氧状态下的细胞放疗耐受 。 也有研究发现 ， 放疗联合二甲双胍治疗可以显著降低前列腺癌和直肠癌异种移植瘤模型的肿瘤氧耗率 ， 增加肿瘤细胞对放疗的敏感性 ， 且在小鼠放疗前给予二甲双胍治疗可以提高放疗的疗效 。

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