Cell | 结直肠癌细胞如何躲避化疗？撰文|Qi责编|兮越来越多的证据表明非遗

撰文 | Qi
责编 | 兮
越来越多的证据表明非遗传过程会导致药物耐受，而这是癌症治疗的主要障碍。癌细胞可以进入可逆的药物耐受持久性（drug-tolerant persister, DTP）状态以逃避化疗和靶向药物攻击，这也许是导致治疗失败和肿瘤复发的重要因素。因此，在经典的不可逆遗传突变驱动的耐药性产生之前， DTPs可能代表了潜在的治疗机会。 DTP状态以静止或缓慢增殖的癌细胞为特征，通常代表亲代肿瘤的一个小亚群（0.3%–5%）。在癌症背景下， DTPs代表了肿瘤在“药物假日（drug holiday）”后，会恢复生长和增殖但仍对化疗敏感的可逆状态。先前的一项开创性研究确定了癌细胞系中的DTPs ，并证明通过使用胰岛素生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂或染色质修饰剂治疗，可以在体外选择性地清除这种药物耐受亚群。其他研究也证明了抑制应激诱导的长间隔重复元件1（LINE-1）表达在驱动DTP状态以及DTP对脂质过氧化氢酶GPX4的依赖性中的作用【1,2】。然而，关于能够产生DTP的癌细胞亚群以及在体内驱动DTP状态的关键机制尚未可知。
鉴于DTP代表了一种能够帮助癌细胞在化疗造成的恶劣环境中得以幸存的非遗传可逆状态，不得不质疑肿瘤是否劫持了一种进化上保守的生存策略？生物体在恶劣环境中生存所采用的保守生存策略数量有限，且大多数在动物界中都是保守的，例如滞育（diapause）。滞育被定义为由不利环境条件引发的胚胎发育暂停的可逆状态【3】，是一种生理繁衍策略。滞育没有特定的细胞选择，而是胚胎中的每一个细胞都可逆地进入这种状态，当环境损伤消除时，胚胎恢复正常发育。那么，癌细胞是否也采取了这种“保命”策略？
近日，来自加拿大University Health Network公司的Catherine A. O’Brien团队，多伦多大学的Jason Moffat团队和Sidhartha Goyal团队以及来自西奈山医院的Miguel Ramalho-Santos团队在Cell杂志上合作发表了一篇题为“Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy”的文章，在这项研究中，作者将来自癌症个体的结直肠癌模型中提取的细胞条形码和数学模型相结合，以识别和表征化疗反应中的DTPs 。作者确定了DTPs在转录和功能上与滞育有显著的相似性，并揭示了癌细胞是如何利用一种发育保守的机制来驱动DTP状态的，指出了靶向DTP的新的治疗机会。
文章插图
首先，为了研究体内DTPs ，作者使用免疫缺陷小鼠中两个来自结直肠癌（colorectal cancer, CRC）个体的样本确定了标准化疗对异种移植瘤生长的影响。值得注意的是，对于两个CRC样本，当停止CPT-11或FOLFIRI治疗（伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶，常规化疗方案）时，肿瘤恢复生长。为了确定用CPT-11或FOLFIRI治疗的CRC细胞在治疗停止和肿瘤再生后是否仍然敏感，作者从再生肿瘤中获取肿瘤细胞并将其注射到新小鼠中，随后用CPT-11治疗，结果显示所有肿瘤在再次暴露后对CPT-11仍然保持敏感，且在治疗期间再次显示生长停滞。因此，肿瘤对CPT-11和FOLFIRI的反应与进入可逆DTP状态的癌细胞表现一致。紧接着，作者通过全外显子组测序对POP66亲本肿瘤（P0）、第一代异种移植物（G0）和CPT-11再生异种移植物进行分析， CPT-11治疗的经历DTP状态的肿瘤没有表现出遗传异质性的丧失，联系它们对CPT-11的药物敏感性仍然存在，这与药物耐受的非遗传机制保持一致。
文章插图
图1 两种CRC患者来源的异种移植（patient-derived xenografts, PDX）模型（POP66和CSC28）的体内治疗示意图