表观遗传甲基转移酶SET8动态构象图景揭示其结构功能关系( 二 )

该研究团队发现了SET8的高活性共价小分子抑制剂 , 并获得其复合物晶体 。 在总长达6毫秒的分子动力学模拟的基础上 , 运用机器学习的方法构建了马科夫状态模型(Markov state model) , 抽提出其SET-I domain介导的变构调节机制 , 并以此为依据进行了突变实验(K382P, I293G, and E292G)、ITC和停流动力学实验等验证 。 通过分析比较cBioPortal数据库中SET8的癌症突变数据 , 进一步印证了变构区域如何影响酶活的作用机制 。

该研究主要由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和中科院上海药物所的多个课题组合作完成 , 也得到了美国西奈山伊坎医学院、乔治亚大学、康奈尔大学和加拿大多伦多大学等合作支持 。 该研究还得到美国NIH、国家自然科学基金委、中科院、王宽诚教育基金会、新药创制重大专项和上海市科委等的资助 。

表观遗传甲基转移酶SET8动态构象图景揭示其结构功能关系