表观遗传甲基转移酶SET8动态构象图景揭示其结构功能关系 5月13日

5月13日，国际期刊eLife 在线发表了中国科学院上海药物研究所罗成课题组、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Luo Minkui课题组与John D. Chodera课题组合作的研究成果“The dynamic conformational landscape of the protein methyltransferase SETD8”（DOI: 10.7554/eLife.45403）。该研究首次揭示了以SET8为代表的甲基化酶动态构象图景，为后续的SET8底物竞争和变构小分子抑制剂的设计提供了结构基础。同时，研究综合运用药物化学、结构生物学、化学生物学、分子模拟和机器学习等方法和技术，为多学科协同解决化学生物基础问题提供了范例。

甲基化转移酶是表观遗传领域的重要治疗靶标，现已有FDA批准的靶向甲基化酶的药物小分子用于临床，相关的基础研究和药物分子设计成为当今药物研究的重要领域。 SETD8 (SETD8/Pr-SET7/KMT5A)是甲基化转移酶家族中的重要成员，是组蛋白赖氨酸H4K20的特异性单一甲基转移酶，参与转录调控、细胞周期调控、DNA损伤等多种生物学过程。相关研究表明， SET8在癌症的侵入、转移过程中发挥重要作用，其高表达还与儿科白血病及其存活率紧密相关。发展高活性、高选择性的小分子探针，通过靶向干预SET8以探索其结构功能关系不但可以推动表观遗传学基础生物学研究，同时可以促进相关的靶标成药性验证工作，还对药物发现与设计有着重要的科学意义。