古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系( 三 )

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图4. 脂肪细胞、干细胞和肿瘤微环境之间的相互作用
5.2成纤维细胞及TME中的细胞外基质
在TME中， ASCs促进纤维化并提供肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的来源。 CAFs是肿瘤细胞周围基质的主要细胞类型。特点是α-smooth肌肉肌动蛋白（α-SMA），神经/胶质抗原2（NG2），固生蛋白 C和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）的表达，这些细胞与肿瘤的较差预后相关。致密而坚硬的ECM（细胞外基质）促进细胞因子信号、上皮细胞形态和干细胞分化表发生改变，骨膜素等受体的表达，共同促使组织富含肿瘤干细胞，最终对转移性疾病发展创造了一个至关重要的促肿瘤微环境。
5.3上皮细胞向间充质的转变
ASCs、脂肪微环境和TME之间的另一个重要联系是在TME中促进EMT ，进而促进肿瘤侵袭性以及相对耐药。 EMT是上皮细胞获得间充质样特性（迁移、逃避凋亡和产生ECM成分的能力增强）的过程，被认为是肿瘤细胞获得转移能力的关键步骤。 EMT发生时，上皮细胞顶端-基底极性和细胞-细胞连接丧失，细胞骨架重组，信号和基因表达发生相关改变。
6肥胖与TME相联系的因素
6.1炎症
尽管TME中的炎症可以受到来自VAT和脂肪肝等系统性因素的影响，肿瘤邻近的脂肪组织也可能作为一种能源，不仅为肿瘤细胞，也为TME中的免疫细胞和基质细胞提供非酯化脂肪酸和生长因子，并且脂肪细胞可通过释放局部炎症介质影响TME 。
6.2低氧
VAT和TME中的缺氧是肥胖特有的局部和全身炎症的关键因素，是脂肪微环境和TME之间潜在的联系。脂肪组织库随着脂肪细胞的生长而缺氧，超过氧气的扩散能力，从而引发和促进炎症过程，包括巨噬细胞的招募、脂肪因子分泌的增强、葡萄糖利用的增加、胰岛素抵抗和乳酸的产生。
6.3代谢
细胞代谢，尤其是氧化磷酸化和糖酵解之间的平衡，也是连接脂肪微环境和TME的共同主题，不仅与肿瘤和癌前细胞有关，也与免疫细胞有关。在TME中，基质细胞产生的能量可以逆转Warburg效应，这是一个被称为代谢共生的过程，在这个过程中，缺氧糖酵解肿瘤中的乳酸可以作为氧化磷酸化和ATP生成的代谢物。下图展示了肥胖状态如何影响TME中不同的细胞过程，特别是缺氧、能量代谢和血管生成这三个相互关联的过程。

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7靶向肥胖，预防肿瘤
治疗肥胖或阻断与之相关的关键代谢和内分泌途径是否能降低肿瘤风险？这需要前瞻性、随机对照临床试验来解决这个问题，并需要大样本的患者以及长期随访。目前大多数有关肿瘤和肥胖之间联系的研究都是在小鼠模型中进行的，或者间接地在人类中研究炎症标志物。在2017年的一项系统回顾中，观察对生活方式进行干预后，对其脂肪组织基因表达谱的影响，结果发现，通过减少饮食摄入量和/或增加身体活动导致体重下降等这些干预措施，会改变脂肪因子和炎症标记物的基因表达，这表明体重减少可以减弱关键的炎症因子和肿瘤相关转录因子的活性。对于人类来说，体重减轻通常与C反应蛋白水平， IL–6 ， TNF的减少以及一些肿瘤促进转录因子的活动的降低包括NF-κB ， STAT3和AP1相关。
肥胖症和许多肿瘤之间的流行病学联系已经得到牢固的证实，但相关的研究仍处于起步阶段，迄今为止，还没有发现肥胖特有的风险标志或特定靶标。肥胖和TME的平行过程，包括缺氧、免疫功能改变、脂肪因子和细胞因子的产生、ASCs、CAFs、缺氧、代谢和血管生成，是未来研究的关键领域，需要进一步研究来阐明肥胖相关致癌途径的具体生物学机制，并确定可行的预防和治疗靶点。