古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系

越来越多的研究发现，肥胖和多种肿瘤存在密切联系，但目前对于肥胖如何影响肿瘤微环境中的细胞和非细胞成分并进一步影响肿瘤的发生、发展和治疗，仍不十分清楚。肿瘤微环境是一个复杂的细胞环境，包含有血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓来源的炎性细胞、信号分子和细胞外基质。肥胖，尤其是内脏性肥胖，可能会导致脂肪微环境与肿瘤微环境中的关键通路失调，从而促进细胞癌变。 2018年《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上发表了题为《Obesity and gastrointestinal cancer: the interrelationship of adipose and tumour microenvironments》的综述，阐述了内脏肥胖与胃肠道恶性肿瘤关联的关键通路，包括炎症、缺氧、间质和免疫细胞功能改变、能量代谢和血管生成等方面，现介绍如下。
【古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系】

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大规模流行病学研究表明，肥胖是胃肠道肿瘤（包括食道、肝脏、结肠、贲门和胰腺）的危险因素，肿瘤的发生风险与肥胖之间的联系，如表1所示。肥胖对肿瘤的促进作用可发生在局部，也可通过炎症循环、生长因子和与脂肪组织炎症相关的代谢介质以及旁分泌和自分泌作用在全身。

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Data from a meta-analysis reported by the International Agency for Research on Cancer (IARC) working group
1肥胖相关性炎症
大部分的脂肪组织分布于皮下和内脏，主要功能是维持能量平衡，但它同时作为内分泌器官，释放激素、生长因子和脂肪因子等细胞信号蛋白。与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织（Visceral adipose tissue, VAT）包括网膜、肠系膜、网膜、性腺、心外膜和腹膜后脂肪垫等，统称为中央库，是肥胖引发炎症和代谢改变的关键来源。在VAT内，脂肪细胞约占脂肪组织体积的90% ，但脂肪组织也富含基质-血管部分的其他细胞，包括先天和适应性免疫细胞、内皮细胞、周细胞、成纤维细胞以及干细胞和祖细胞。瘦素是来源于脂肪细胞的一种脂肪因子，血清中的瘦素水平随着肥胖的增加而增加，在控制食欲和能量消耗方面起着中心作用。瘦素具有广泛的免疫调节作用，刺激巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤（NK）细胞释放IL-6、TNF、IL-8和IL-12等炎性细胞因子，也可刺激调节性免疫系统中的Th1型免疫应答，还可通过促进细胞增生、转移、抑制凋亡和血管再生等途径促进肿瘤进展。最终，肥胖患者体内的炎症细胞因子和脂肪因子含量增多除局部炎症外，从VAT进入循环系统后引起邻近和远端脏器慢性低度炎症（图2）。

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图2. 肥胖在大网膜内诱导局部炎症状态并在其他部位发挥促癌作用
2肥胖与肿瘤特征标记物
2000年，道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）和罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）提出了对肿瘤的分子学认识，最初纳入六个特征包括血管持续再生、侵袭和转移、生长和复制、自给自足、对抗生长信号的抵抗和逃避细胞凋亡。现在人们已经认识到，肿瘤的定义不仅仅包括癌细胞的功能特性、微环境的影响，也包含炎症，因为炎症是肿瘤的诱发因素，即所谓肿瘤的第七个标志。与肥胖相关的炎症可能受全身性脂肪因子、促炎细胞因子、内分泌代谢以及肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）内的多重影响。有10- 50%的肥胖症患者可能不存在代谢异常，但他们通常患有慢性系统性炎症，循环系统中肿瘤坏死因子、IFN-γ和C反应蛋白等炎性细胞因子水平升高，可能助长了肿瘤的发生发展侵犯或转移。