古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系( 二 )

3肥胖的抗肿瘤免疫
抗肿瘤免疫的周期始于成熟的树突状细胞通过肿瘤抗原结合主要组织相容性复合体I （MHC I）或MHC II分子，进而刺激淋巴结的原始T细胞，导致效应T细胞的激活和克隆扩增。在趋化因子作用下，激活后的效应T细胞迁移到肿瘤组织，并渗入肿瘤。细胞毒性CD8+ T细胞一旦遇到同源抗原，便会杀死靶细胞，导致靶细胞释放出额外的肿瘤抗原并被树突细胞处理，周而复始。然而，由于肿瘤发展出多种规避策略，以及TME内具有缺氧、酸中毒和营养剥夺等特征，这些都可抑制抗肿瘤免疫，从而逃避免疫监视。例如在结直肠癌和前列腺癌的研究中表明，在局部TME富含脂肪细胞的微环境中，肿瘤细胞-脂肪细胞相互作用可导致肿瘤依赖于脂肪细胞产生的营养物质、生长因子和炎性细胞因子。
4肥胖引起的免疫变化
4.1内脏脂肪组织免疫细胞谱的改变
虽然免疫细胞、脂肪细胞和肿瘤细胞之间的局部相互作用发生在TME内，但随着肥胖的发展，全身改变首先发生在脂肪库中的某个器官水平，尤其是脂肪库中的VAT 。无论是通过原位诱导扩增，还是通过血液、骨髓和邻近组织的主动招募，随着肥胖水平的增加， VAT内和肝脏内先天和适应性免疫细胞群的正常稳态分布都发生了显著变化。在VAT中，脂肪生成、脂毒性、多不饱和脂肪酸组成和脂肪组织纤维化等因素通过免疫细胞亚群组成的改变以及细胞因子和生长因子（包括IL-6、瘦素、VEGF和IGF1）的产生参与肥胖相关炎症。 VAT的特点是低数量的激活中性粒细胞、肥大细胞、M2型巨噬细胞、NK T（iNKT）细胞，调节性T细胞（Treg细胞）和CD4+ Th2细胞，与IL-4、IL-10和脂联素发挥重要的自我平衡的抗炎作用（图3）。

本文插图
图3. 胖和瘦的机体，大网膜、肝脏和血液中免疫细胞的构成
4.2肝脏免疫细胞谱的改变
在肥胖患者中，肝脏吸收更多的炎性脂肪因子，尤其是通过门静脉系统吸收VAT中分泌的脂肪因子，以及相关的生长因子、激素、细胞因子、趋化因子和游离脂肪酸。在健康、瘦弱的个体中，肝脏通过产生以IL-10为主的抗炎因子和肝Treg细胞的选择性扩增来维持免疫耐受。肝细胞内甘油三酯含量增加、纤维化、游离脂肪酸水平增加和肝细胞死亡都可能导致肥胖个体肝脏局部炎症和免疫细胞活化增强。在免疫、炎症和代谢过程的局部和系统环境中， VAT和肝脏紧密相连，这些过程可能存在协同作用，而且当它们结合起来时，明显产生了与致癌风险相关的代谢、免疫和炎症变化。
4.3循环免疫细胞谱的改变
在循环系统中，肥胖与系统性炎症相关的因素包括瘦素、IL-6、IFN-γ、肿瘤坏死因子、生长因子、抵抗素、生长素、C反应蛋白和一系列的趋化因子包括CC-趋化因子配体2（CCL2）和CCL5（图3）。肥胖本身就可以引起先天和适应性免疫细胞循环的变化，包括CD8 +细胞毒性T淋巴细胞的减少以及M1型巨噬细胞、CD4+ T细胞、B细胞和NK细胞的增加。
5肿瘤微环境的特殊组成
5.1脂肪干细胞
虽然到目前为止大多数研究都集中在过度肥胖的全身影响上，但脂肪细胞本身也是TME的活跃参与者。肿瘤中的脂肪细胞与肿瘤细胞有密切的接触，且被认为是致癌的重要因素之一。
在脂肪库和TME间质中，脂肪细胞祖细胞（ASCs）约占脂肪组织间质-血管部分细胞的15-30% ，可被TME中的CCR2和CXCR4配体等趋化因子激活。由于缺乏MHC II的表达和对共刺激分子的应答， ASCs在免疫学上具有优势，它也可能在肿瘤和TME免疫细胞之间的界面发挥免疫调节作用，特别是通过降低NK细胞、细胞因子和B细胞的应答。肥胖患者的ASCs与正常体重个体的ASCs在功能上存在差异;例如，肥胖增强了ASCs分化为脂肪细胞的能力，从而导致组织修复能力的降低和炎症基因的上调（图4）。