糖尿病精准诊治的思考转自《国际糖尿病》3B研究显示

转自《国际糖尿病》 3B研究显示，中国2型糖尿病控制现状不容乐观，治疗达标率非常低。鉴于糖尿病发病机制复杂，如何才能提高治疗有效率、改善血糖控制？2020年11月8日，在第七届代谢性疾病转化医学研讨会上，来自上海市糖尿病研究所的胡承教授从精准诊断、精准预防、精准治疗三个层面分享了糖尿病如何实现精准治疗的思考。
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精准医学之概述
精准医学是考虑到每个人基因、环境和生活方式等个体化差异，用于疾病的预防和治疗的新兴医疗模式。其一方面可基于分子表型对疾病进行细分，另一方面有助于制定个体化的治疗方案。要实现对于疾病的精准防控诊疗，大规模人群队列是精准医疗体系的基石；测序及组学技术是精准医学研究和应用的关键技术。生物大数据技术研发则为精准医学提供了强大的支撑。
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糖尿病的精准医学——精准诊断、精准预防与精准治疗，三准合一
01
分子遗传学助力精准诊断
所谓精准诊断就是要做好对糖尿病的分子分型，这主要是因为经典的糖尿病分型尤其是临床分型难以实现精准分型，进而实施精准治疗。举例来说， 3%~5%临床诊断为早发2型糖尿病的患者实际上罹患的是单基因糖尿病。临床实践中，我们有必要寻找混杂在2型糖尿病中的单基因突变糖尿病。因此，分子遗传学研究意义重大。
近年来，人们发现了很多与糖尿病发病相关的基因变异。首先，我国研究发现了中国人MODY10致病的新突变即INS的一个新错义突变[A2T (GCC ACC) Ala2Thr）] 。该突变可导致大量未成熟胰岛素原前体在内质网蓄积，导致β细胞内质网应激进而影响β细胞功能，从而引发高血糖。其次，研究发现，肝细胞因Fetuin A以及能够泛素化降解Fetuin A的 FBXW7能够调控胰岛素抵抗；而FBXW7突变者糖尿病风险会高度增加， A204T突变可导致FBXW7活性降低。上述研究为糖尿病的精准治疗提供了更多思路、更多空间和更多可能。
02
精准预防——糖尿病预警预测
中国人群2型糖尿病（T2D）以中心性肥胖和β细胞功能障碍为主要临床特点。与欧美人群相比，中国人群在肥胖程度较低时即容易发生糖尿病。因此，中国人群的糖尿病遗传风险相对较高， T2D的精准预防刻不容缓。
相关研究发现，既往国际上发现的100余个T2D易感基因中，仅不到50%在亚洲人群中得到验证。上海市糖尿病研究所在贾伟平教授的带领下一直从事中国人T2D的群体遗传研究，聚焦于解析中国人T2D的复杂病因，新发现了12个，并确认了28个中国人T2D易感基因，根据每个位点对于疾病的效应值OR构建了中国人T2D遗传预警模型（T2D-GRS），并在前瞻人群中检验了模型的预测效应。结果发现，随着T2D-GRS所示的遗传风险的增加， T2D发生风险会显著增加， β细胞1相胰岛素分泌衰竭更快， 2相分泌能力代偿不足，该模型可用于筛选T2D高危人群，对于中国人群T2D风险具有较好的预测价值。
未来，随着相关研究的不断深入，我们将有望更好地识别高危人群，实现早期预警，进而提供早期干预，从而阻止疾病发生或延缓疾病进展。
03
精准治疗——让个体化治疗成为现实
临床实践中，我们常常发现药物治疗的疗效及安全性存在个体间差异，这可能与年龄、性别、遗传因素、治疗依从性、疾病严重程度、肝肾功能等多种因素有关。药物基因组学为我们深入认识药物疗效或副反应的个体间差异提供了重要数据。