乙肝新机制药物开发，有赖深入探明cccDNA，可能将是今后研究方向

乙肝病毒感染发展进程和自身免疫状态息息相关。因为目前科学家发现，肝细胞的持续感染主要是由免疫调节肝脏微环境、肝脏抗原提呈细胞的主要共抑制信号和病原体特异性T细胞的耗竭来维持的。

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乙肝新机制药物开发，有赖深入探明cccDNA ，可能将是今后研究方向
弄懂上述发现，科学家才能够针对克服肝细胞慢性病毒感染来开发新药物，例如，将降低乙肝病毒抗原水平和增加病毒特异性T细胞的数量以及其在肝脏局部发挥其效应功能的各种方法结合起来。以往研究发现， IFN-α被用于治疗乙肝病毒感染，但其反应率偏差，而乙肝病毒在肝脏中不诱导大量的IFN-α/β反应，但它的复制对NK、NKT和T细胞产生的IFN-α/β和IFN-γ十分敏感。
通过以往介绍，我们都已经知道乙肝病毒属于嗜肝DNA病毒科，这是一组含有包膜的嗜肝DNA病毒，可以感染具有物种特异性的哺乳动物和鸟类。在乙肝病毒建立慢性感染之后，病毒的共价闭合环状DNA基因组（cccDNA）作为微染色体，无限期的存在于受到感染肝细胞的细胞核内并且是合成乙肝病毒转录物和新生的稳定模板。

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在慢性HBV感染期间，肝细胞内的乙肝病毒复制在很大程度上不受限制，部分原因是肝脏对抗原耐受的既定倾向造成的。目前，在HBV药物研发领域还没有可以在确定慢性感染后，可靠消除或沉默cccDNA的药物问世。尽管核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs），这一类药物可以通过抑制乙肝病毒的聚合酶来减少HBVDNA ，从而降低肝脏炎症和进行性肝病发生率，但在很大程度上，病毒复制模板cccDNA不受NRTl治疗影响。
所以，在使用NRTls期间，乙肝病毒蛋白产生依然会持续存在，其中包括乙肝表面抗原（HBsAg）产生，这是一种活动性乙肝病毒感染的血清学标志物。另外，长期的NRTl治疗后，还可能会产生乙肝病毒耐药性，并导致临床上难以控制的骨骼和肾脏副作用，也也凸显了对新机制药物的迫切需求。

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前期介绍，乙肝病毒在初次感染后的方向，很大程度上是取决于宿主免疫系统成熟程度的。大多数成人可以通过细胞病变或非细胞病变机制，来清除急性HBV感染的。这可以导致血清HBVDNA和HBsAg的清除、HBsAg特异性抗体的出现和病毒从源头产生的终止。
一般认为，自发清除HBV的患者不会增加与慢性感染相关的肝脏后遗症的纵向风险。科学界目前对自发清除HBV患者还有一些需要深入探索的研究课题，比如，尽管几乎没有直接证据证明这些自发恢复患者的肝脏存在cccDNA ，但当给予免疫抑制药物时， HBV可能重新被激活，这可能是间接证据说明肝内cccDNA可以在自发清除后持续存在。