PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？( 三 )

T 细胞杀伤功能的丧失可能并不仅仅源于被抑制，在肿瘤特异性抗原的持续刺激下， T 细胞 PD-1 表达会逐渐上调，最终将导致 T 细胞随之发生耗竭或者“耐药” 。
2020年，发表在《自然》(Nature)上的最新研究则进一步明确：尽管 PD-1 抑制剂有效地阻断了配体激活的信号转导，但它无法抑制 T 细胞内 PD-1 自身持续的信号转导。换言之， PD-1 蛋白存在时，即对 T 细胞产生抑制作用(图 2) 。

本文插图
图2 阻断受体与配体结合，也无法解除PD-1对T细胞的抑制作用
至此，我们似乎可以得出不同 PD-1 抑制剂临床表现差异的背后原因，即 PD-1 抑制剂的疗效不仅取决于抑制 PD-L1 与 PD-1 结合的作用，还取决于其能否下调 T 细胞 PD-1 表达，恢复其正常活性的能力。
截至目前，已有研究证实 PD-1 抑制剂中的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗存在内吞作用，可诱导 T 细胞膜表面 PD-1 表达下调。因此，对 PD-L1 与 PD-1 结合的抑制作用，以及诱导T 细胞 PD-1 内吞的效应，均是构成 PD-1 抑制剂疗效的组成部分。
肿瘤免疫治疗的前路光明但曲折，随着其背后作用机制的脉络逐渐清晰，占据更多机制优势的 PD-1抑制剂无疑未来会走得更稳、更远。
临床试验项目
项目名称：IBI310联合信迪利单抗治疗晚期肝细胞癌的Ib期研究
药物名称：IBI310（CTLA-4抑制剂）+信迪利单抗（PD-1）
适合对象：晚期肝细胞癌
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项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究
药物名称：帕博利珠单抗（PD-1）+仑伐替尼（靶向药）
适合对象：晚期或复发性子宫内膜癌
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