PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？

文献参考来源：肿瘤周刊
作者：北京大学肿瘤医院（盛锡楠）
肿瘤，是悬在人类头上的“达摩克利斯之剑” 。在过去几百年的历史长河中，人类一次又一次地向肿瘤宣战，从最开始的手术治疗，到放疗、化疗、靶向治疗，
再到细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)及程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂发现开启了肿瘤免疫疗法的新纪元。
【PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？】免疫治疗一经问世，国内外临床研究如“雨后春笋”般不断涌现，然而同类药物在同一治疗领域取得的疗效数据存在差异。如何认识这些差异，是临床一直“困惑”的问题。不同药物的特性和疗效之间是否存在着某种必然联系？这一问题也已成为国内外研究的热点。近期，国外开展的相关基础研究对T细胞内PD-1 信号通路进行了更加深入的解读，为我们揭秘“药物”和“疗效”之间的关系提供了新的线索。
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“性”相近， “效”相远
——免疫治疗难题亟待破局
近年来，免疫治疗成为肿瘤领域发展最为迅猛，疗效最为确切的新疗法，已成为肿瘤治疗的重要手段。
研发最早并且也是最成熟的 CTLA-4 及 PD-1 抑制剂，在非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已成为一线治疗药物。
然而 PD-1 抑制剂在不同人群、不同瘤种、不同个体中，疗效差异巨大，甚至作用机制相似的 PD-1 抑制剂在同样的患者群中也可能表现出“性”相近， “效”相远的治疗结局。
以黑色素瘤领域目前我国仅有的两项单臂临床注册研究为例:KEYNOTE-151 研究和 POLARIS-01 研究是在中国人群恶性黑色素瘤二线/二线及以上患者中开展的临床注册研究，二者虽不是“头对头”研究，但由于开展的时间接近、由同一专家牵头、多个参与中心重叠和纳入患者分期相似， “肩并肩”两相比较，仍然具有临床参考价值。
POLARIS-01 研究和 KEYNOTE-151 研究结果中的客观缓解率(ORR)分别为 17.3%和 16.7%
，然而，在中位缓解持续时间(mDOR)和中位总生存期(mOS)指标上则相去甚远， POLARIS-01研究mDOR为 25.6个月， mOS 长达 22.23个月，而 KEYNOTE-151 研究则分别为 8.4 个月和 12.1 个月。
无独有偶，评估 PD-1 抑制剂用于尿路上皮癌二线及以上患者治疗的 POLARIS-03 研究和BGB-A317-204 研究结果同样表现出较大差异。在 PD-L1 表达阳性的患者中， POLARIS-03 研究结果显示 PD-1 抑制剂治疗 ORR 高达 41.7% ， mOS 为 35.6 个月，而在 BGB-A317-204 研究中， ORR 和mOS 为 23.1%和 9.8 个月。
面对同样的“考卷” ，不同 PD-1 抑制剂的“成绩单”大相径庭。如果能够厘清这种现象背后的原因，似乎就能打开免疫治疗的又一扇“通关之门” 。