Nature：重大进展！利用碱基编辑有望治疗镰状细胞病

人体内的血红蛋白是红细胞中运输氧气的特殊蛋白质，由珠蛋白和血红素组成。珠蛋白含有4个亚基（α2β2），每个亚基连接1个称为血红素的辅基分子。血红蛋白基因（HBB）的点突变导致异常血红蛋白的产生。已发现数百种异常血红蛋白，其中只有一小部分引起疾病发生，最常见也最了解的疾病是镰状细胞病（SCD）。

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SCD是一种常见的致命性常染色体隐性遗传病，由HBB基因突变引起。这种疾病每年影响全世界30多万名新生儿。它导致了患者的慢性疼痛、器官衰竭和早期死亡。
在一项新的研究中，由来自美国布罗德研究所和圣犹大儿童研究医院的研究人员领导的一个研究团队证实一种碱基编辑方法能够高效地校正患者造血干细胞中和小鼠体内导致SCD的基因突变。这种基因编辑治疗利用碱基编辑将致病性的血红蛋白基因转化为良性的基因变体，挽救了SCD动物模型中的疾病症状，使健康的血细胞得以持久地产生。相关研究结果于2021年6月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice” 。

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SCD的根源是患者携带血红蛋白基因HBB的两个突变拷贝。这两个突变拷贝导致红细胞从圆盘状转变为镰刀状，引发一连串事件，最终导致器官损伤、复发性疼痛和早期死亡。在这项研究中，这些作者使用了一种称为碱基编辑的分子技术，在人类造血干细胞中和SCD小鼠模型体内直接将致病性的HBB基因（HBBS）转换成无害的望加锡（Makassar）HBB基因变体（HBBG）。
论文共同通讯作者、布罗德研究所梅金医疗转化技术研究所主任、哈佛大学教授、霍华德-休斯医学研究所研究员David Liu说， “我们能够在细胞模型和动物模型中使用定制的碱基编辑器来校正致病性的基因变体，而不需要诱导双链DNA断裂或在基因组中插入新的DNA片段。这是一项重大的团队努力，我们希望碱基编辑将为SCD治疗策略提供一个有希望的基础。我们的研究说明了多学科合作在开发基于机制的新型遗传疾病治疗方法方面的力量和和兴奋点。特别是，我们结合了蛋白质工程、碱基编辑和红血球生物学方面的专业知识，从而构建出一种治疗和可能治愈SCD的新方法。 ”
一种改进的方法
目前，治愈SCD的唯一既定方法是骨髓移植，但为患者找到合适的骨髓捐赠者是很困难的，而且接受移植的患者可能会出现危险的副作用。虽然有一些正在开发的基因编辑疗法通过直接修改患者自身的骨髓来避免这些风险，但是这些实验性疗法依赖于引入新的DNA或切割细胞中的基因组DNA ，这也可能导致不良影响。