北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启( 三 )

3. PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂
但在另一个CheckMate-040子队列中使用不同剂量纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗晚期肝癌，发现其有效率很高约为30% ，并且1mg/kg纳武利尤单抗联合3mg/kg伊匹木单抗的剂量组中位OS最长（22.8个月 (9.4-NE)）[24] 。而PD-L1抑制剂durvalumab联合CTLA-4抑制剂tremelimumab在肝癌治疗中的最佳联合剂量探索，发现300 mgtremelimumab联合1500 mg Durvalumab的疗效最好， ORR为22.7 % ，中位OS为18.7 (10.8～NR)个月， 3～4级TRAE仅为35.1%[25] 。
而对于晚期胆道癌，成纤维细胞生长因子（FGFR）受体抑制剂[26]和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)[27]抑制剂、BRAF抑制剂[28]在目标患者中显示出有较好的结果。此外，一项小规模（N = 30）研究显示， PD-1抑制剂纳武利尤单抗加顺铂与吉西他滨系统化疗的ORR为37％， DCR为63％，中位PFS和OS分别为4.2和15.4个月[7] 。我们团队也发现，在难治性胆道癌患者中， PD-1抑制剂帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合仑伐替尼的ORR为25％–30％， DCR约为80％[29-31] 。最近， PD-1抑制剂特瑞普利单抗和仑伐替尼联合吉西他滨加奥沙利铂（GemOx）化疗已显示一线晚期肝内胆管癌的ORR高达80％， DCR为93.3％，中位PFS和OS均为短期随访未达到[32] 。也有研究表明，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗在晚期胆道癌也有一定的的疗效[14,33] 。并且这几项研究都表明， PD-L1表达可能是预测基于PD-1/PD-L1抑制剂的晚期胆道癌[14,29,32]和肝癌[9,34]疗效的重要因素。
在免疫联合的2.0时代， ORR得到进一步改善，但CR率仍然很低（<10％）。此外，药物的耐药和停药时机仍然是重要的问题，但仍为肿瘤治愈打开了大门。
免疫治疗3.0：局部疗法加上基于PD-1 / PD-L1抑制剂为基础的全程管理的多模态立体治疗
【北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启】局部治疗[如经动脉化学栓塞（TACE），射频消融，肝动脉持续灌注化疗（HAIC）和放射疗法]仍然是中晚期肝胆恶性肿瘤的重要治疗方法。尽管， PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在晚期肝胆恶性肿瘤取得较好的ORR ，部分缓解（PR）患者比例高，但CR患者约为10% ，单纯系统治疗带来的治愈率不高，但提供了一个极佳的降期转化治疗的时间窗，系统治疗联合局部治疗不仅仅是减瘤或者使病灶失活，还可以刺激新的抗原暴露从而增强免疫治疗效果，增强及延长系统治疗带来的疗效，目标给患者带来长期无瘤生存[3] 。为此，我们将免疫治疗3.0 立体综合治疗总结后定义为：在以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗上，积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性给患者带来长期生存。