北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启( 二 )

然而，在胆道癌中的临床实践中， PD-1/PD-L1抑制剂单药对胆系恶性肿瘤有效率通常较低，文献报道3.0%～22％客观应答率（ORR）[7,13,14] 。但对于胆管癌的微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）或肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）高的亚型， PD-1抑制剂的ORR约为40％[15] ，但这类亚型的病人占比并不高。
在免疫1.0时代，免疫疗法为晚期肝胆恶性肿瘤的治疗带来了新希望，但其ORR和DCR仍然很低。
免疫治疗2.0：基于PD-1 / PD-L1抑制剂的联合系统治疗的时代
考虑到经典系统治疗方案的DCR较高，使用PD-1/PD-L1抑制剂与全身疗法联合治疗晚期肝胆恶性肿瘤的方法迅猛开展[3] 。免疫联合传统的系统治疗可能存在一定的协同机制[3] ， PD-1 / PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）疗法的组合显示出有希望的疗效，并且某些组合策略已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，并改变了晚期肝胆恶性肿瘤的治疗指南。对于不可切除的肝癌， PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗取得了较好的疗效。
1. PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF药物
全球首个获得成功的肝癌免疫疗法Ⅲ期RCT研究——IMbrave 150研究纳入了501例既往未接受系统治疗的不可切除的肝癌患者，研究发现与标准方案索拉非尼相比， PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）免疫联合疗法能够改善患者的中位OS与PFS 。根据最新更新的数据，阿特利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS为19.2个月，索拉非尼组中位OS为13.4个月（HR=0.66, 95％CI：0.52～0.85 ， P =0.0009）。两组PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.65, P <0.0001），以RECIST 1.1标准评价应答率分别为30%和11%；在安全性结果方面，在接受阿特利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中， 63％发生了3～4级不良事件；接受索拉非尼治疗的患者中有57％发生了3～4级不良事件。这一阳性的结果即将改写晚期肝癌的治疗指南，也提示靶向联合免疫治疗具有强有力的疗效，并且安全性可控[16,17] 。
而国产的信迪利单抗联合贝伐珠单抗（SinBev）在早期的Ⅱ期研究中取得了25%的ORR[18] 。而后Ⅲ期确证性RCT研究证明了SinBev组的中位OS显着长于索拉非尼组（NE vs. 10.4 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.43～0.75 ， P <0.0001）。与索拉非尼相比， SinBev组的中位PFS显着改善（4.5 m vs. 2.8 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.46～0.70 ， P <0.0001）。 ORR在SinBev组中为20.3％在SorBev组中为4.1％。两组的3-4级TRAE发生率分别为33.7％和35.7％[19] ，也取得了阳性的结果。
2. PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物
PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗在多项小样本肝癌的临床研究中被报道。在100名晚期肝细胞肝癌中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼可达到46.0%的ORR ， 82%以上的疾病控制率（DCR），中位PFS和OS分别长达9.3和22.0个月， 3级以上的治疗相关不良反应率为67% ，尚可接受[20] 。在另一项小样本的仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除的肝癌也取得了很好的疗效[21] 。基于临床试验较高的有效率，我国学者发起的真实世界研究发现仑伐替尼联合PD-1抑制剂用于不可切除的肝癌能使得部分(10.2%)患者因肿瘤缩小而后续进行降期转化手术，实现了R0切除，这一结果提示转化治疗确实可以使一些晚期肝癌获得手术机会[22] 。在肝癌患者使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，在一线和二线研究一线队列的ORR为34.3％（24/70 ， 95％CI 23.3～46.6），二线队列的22.5％（27/120 ， 95％CI 15.4～31.0），也有较好的疗效[23] 。在将来预计将进行一些RCT和真实世界研究，以确认这些组合策略的有效性。