北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0——一个新时代的开启

文章发表在《肝癌电子杂志-肝癌免疫治疗专题》
肝胆恶性肿瘤发病率高，不可切除率高，整体预后较差。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在不可切除的肝胆恶性肿瘤取得了令人鼓舞的疗效。北京协和医院肝脏外科赵海涛团队系统梳理了免疫治疗在肝胆恶性肿瘤的发展历程及临床研究结果，详细阐述PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗联合局部治疗的立体治疗模式（免疫治疗3.0）。
肝胆恶性肿瘤发病率高且不可切除率高，整体预后较差，系统治疗手段有限[1,2] 。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂通过阻断免疫逃逸并恢复免疫系统功能，已被证明在许多癌症中具有一定的疗效和持久的反应，其发现者获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖[3] 。对于晚期肝胆恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌（肝癌， Hepatocellular carcinoma）和胆道癌（Biliary tract cancer），基于PD-1/PD-L1抑制剂的疗法作为新的癌症治疗策略，也显示出令人鼓舞的疗效。在此，我们简要概述了基于PD-1/PD-L1抑制剂的疗法在肝胆肿瘤的发展历程及其临床试验的初步结果，并将其分为免疫治疗1.0、2.0和3.0时代。

本文插图

免疫治疗1.0：PD-1 / PD-L1单药疗法的时代
常规的全身系统疗法，例如用于晚期肝癌的靶向药物（索拉非尼或仑伐替尼）[4,5]和用于晚期胆道癌的吉西他滨为基础的化疗方案[6] ，仅显示出较低的客观缓解率（ORR），但疾病控制率（DCR）是可观的[3] 。但是，一些对程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的单臂研究显示在晚期肝癌中有较好的ORR（例如CheckMate-040 / KeyNote-224），但在胆道癌中ORR较低。对于晚期肝胆恶性肿瘤的PD-1 / PD-L1单药治疗的DCR均不高[3,7] 。
在肝癌中， CheckMate 040研究结果发现纳武利尤单抗（Nivolumab）在晚期肝癌中能取得15%～20%的ORR[8] 。后续Ⅲ期随机对照研究（RCT）CheckMate-459研究结果公布，在一线晚期肝癌患者中，相比于索拉非尼， PD-1抗体纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752），但两组差异无统计学意义；纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率（15% vs 7%）和安全性均更高[9] 。 KEYNOTE-224研究也结果发现PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在晚期肝癌中能取得17%的ORR[10] 。而后Ⅲ期KEYNOTE-240研究结果公布：纳入接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的二线进展期肝癌患者，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9 vs 10.6个月， HR=0.78；单侧P = 0.0238）， PFS也有改善（HR=0.718；单侧P = 0.0022）， ORR也明显提高（18.3% vs 4.4%），但OS或PFS的差异均未达到既定的显著性水平，试验失败。 OS和PFS亚组分析显示，大多数亚组均观察到帕博利珠单抗治疗更优的趋势[11] 。国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在二线进展期的肝癌患者中，一共入组220例患者， ORR为13.8% ，且一旦获益，获益持续时间较长，也有较好的疗效[12] 。以上几个研究结果显示出PD-1抗体在晚期肝癌具有重要的价值，但临床试验结局的失败也证明PD-1抗体单药在肝癌的价值仍然有限。