伊马替尼上市20周年：激酶药物现状和未来方向( 二 )

原发性的耐药。尽管在EGFR突变的NSCLC中存在致瘤依赖，但由于存在新生的MET扩增或EGFRT790M突变，一部分患者在使用早期EGFR抑制剂治疗时并没有实现肿瘤收缩，这介导了对这些药物的主要耐药性。类似的观察也出现在其他治疗环境中，包括使用激酶抑制剂的其他类型的癌症。增加对来自肿瘤组织和血浆的NGS数据的获取将继续是关键，并导致对肿瘤分子异质性的更深层次的理解。反过来，这将指导解决原发耐药性所需的策略，如联合疗法。

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获得性耐药性。相对于原发性耐药，获得性耐药才是更应该引起研究者注意的。获得性耐药机制可由靶点蛋白再次突变、获得“旁路”信号通路或通过组织学转化引起。如果是肿瘤转移定植成新的肿瘤，则是由肿瘤微环境生物学的改变引起，或者是转移性肿瘤细胞通过寻找抑制剂无法进入的避难所(如中枢神经系统)而逃避抑制剂造成的。
肿瘤细胞对药物产生耐药性的一个普遍机制是通过增加药物转运体的表达和活性，例如多药耐药蛋白或脑癌耐药蛋白，它们积极地将药物从细胞中运出。这种机制也可能阻止激酶抑制药物在中枢神经系统内达到临床有效浓度，因为中枢神经系统中这些药物转运体有高水平表达。
值得一提的是获得性耐药性的第二个主要机制：癌细胞绕过靶向激酶。这可能发生在另一个激酶(或多个激酶)的过表达或扩增，然后模仿药物激酶的作用。例如，在非小细胞肺癌中，肿瘤细胞通常通过扩增编码MET的基因来对EGFR抑制剂产生反应。这些RTK会开启相同的下游信号通路。如果不受药物抑制，这些下游信号通路通常也会被突变的EGFR激活(即RAF-MEK-ERK和PI3K-PDK1-AKT通路) 。在乳腺癌中，对靶向HER2过表达的药物的耐药性同样与转向替代RTKs(包括MET、HER3和IGF1R)有关。比如，在雌激素受体阳性乳腺癌中，对CDK4/CDK6抑制剂ribociclib（瑞博希尼）和palbociclib（帕博希尼）的耐药性是通过获得性上调CDK6及其激活因子cyclin D1 ，导致这些药物对CDK6的抑制效果较差。 CDK2/cyclin E活性的上调是palbocicli耐药的另一个原因，它可以通过联合使用CDK2和CDK4/CDK6抑制剂来抑制。
如何破除耐药？
在过去的20年里，在了解获得性耐药性的机制和制定策略以延长患者的治疗受益时间方面取得了相当大的进展。
一个主要的方法是开发新一代药物，不仅具有增强选择性和减少副作用，而且能够处理由“看门人”和其他位点突变引起的靶标耐药。这种方法导致了在多种疾病环境中针对同一靶点的不同药物的连续批准。一个重要的例子，是一种EGFR抑制剂，用于治疗由EGFR激酶结构域“看门人”位点T790M突变引起的吉非替尼（gefitinib）和埃洛替尼（erlotinib）的靶向耐药性。