伊马替尼上市20周年：激酶药物现状和未来方向

前言
蛋白激酶几乎调节细胞生命的所有方面，其表达的改变或基因的突变会导致癌症和其他疾病。比如，经典的MAP激酶级联突变会导致癌症。从伊马替尼2001年上市开始，激酶抑制剂药物已经走过了20个年头。蛋白激酶能否作为药物靶点此前曾受到许多制药公司的怀疑。直到1998年伊马替尼进入临床试验改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的看法。从那时起，数百种蛋白激酶抑制剂被开发出来，并在人体上进行了测试，由此开启了靶向药物开发的时代。
最近，一篇发表在《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上的综述总结了这20年激酶药物发展及治疗的现状，梳理了抗药性的原因和可能的解决方法。还预测了后20年这类药物发展的可能性。
2001年，第一个激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）获得了FDA的批准。伊马替尼是首个通过针对特定蛋白激酶开发的药物。它是由瑞士诺华公司研制出的、也是人类第一个用于抗癌的分子靶向药。

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激酶抑制剂获批现状
哈佛医学院医学Pasi A. J?nne教授帮我们总结了自2001年伊马替尼获批以来，批准的76个激酶新药。

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***表示在中国获得批准，可以看到目前只有Icotinib、Anlotinib两款EGFR抑制剂在中国获批。
从目前药物使用来看，除了开发下一代抑制剂外，也开始通过靶向血管增生、PI3K通路来进行治疗探索，还通过跟上代药物或者不同靶点抑制剂、免疫疗法进行联用开发。目前，激酶抑制剂在一线疗法及辅助治疗范围取得了巨大成功。这些化合物对我们现在治疗癌症和非癌症疾病的方式已经产生了重大影响。比如，多个临床试验都表明，针对性的对基因型使用基因型导向治疗(针对EGFR突变和alk重排的NSCLC)可提高应答率和无生存期(PFS) ，并减少不良副作用。再比如，血脑屏障是治疗晚期肿瘤转移的一大障碍，一些新一代激酶抑制剂包括奥希替尼、阿乐替尼、布加替尼、氯拉替尼、司培卡替尼和卡马替尼已证明NSCLC患者的临床中枢神经系统活性。
激酶抑制剂药物普遍存在的耐药性
尽管批准的激酶抑制剂无疑给许多癌症患者带来了巨大的好处，但这些药物并不能治愈。大多数药物只能延缓肿瘤的进展，因为晚期肿瘤找到逃避途径来绕过靶标抑制，导致耐药性。对激酶抑制剂的耐药性可大致分为原发性耐药性和获得性耐药性。即使肿瘤存在与特定激酶抑制剂致敏相关的致癌驱动突变，也不是所有的肿瘤细胞都有反应，而其他细胞只表现出短暂的获益时间。这可能是由于肿瘤的外部因素，如药物对靶激酶产生的抑制不足或与激酶的关联时间不够长。