TIGIT又刷屏了，未来临床应用前景如何？

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2021年5月18日，施贵宝宣布将以2亿首付、13.6亿潜在里程金收购Agenus还在临床前的TIGIT双抗AGEN1777 ，在行业刷屏。

关于这起Deal的解析及资讯文章很多，本文暂不表。
TIGIT在发现后仅10年，就已经作为免疫治疗的靶点进入临床试验。多种证据支持TIGIT在限制肿瘤的适应性免疫和固有免疫方面起着关键作用。本文从机制切入，重点回顾下TIGIT在肿瘤免疫学中的作用以及基于TIGIT的肿瘤免疫治疗临床结果。

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TIGIT由一个细胞外免疫球蛋白（Ig）可变结构域、1型跨膜结构域和一个胞内结构域组成，胞内结构域其具有两个在小鼠和人类中保守的抑制基序：免疫受体基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）和Ig尾酪氨酸样（ITT）基序。结合到CD155的TIGIT晶体结构显示两个TIGIT/CD155二聚体形成一个以TIGIT/TIGIT顺式同源二聚体为核心的异四聚体，每个TIGIT分子与一个CD155分子结合。这种顺反式受体聚集介导细胞粘附和信号传递。
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在小鼠中， ITIM（Y227）或ITT样基序残基（Y233）的磷酸化可触发TIGIT抑制信号。然而，在人NK细胞系YTS中， TIGIT/CD155结合通过一个ITT样基序启动主要的抑制信号，而ITIM基序介导一个较小的抑制信号。在TIGIT/CD155结合激活后， ITT样基序在Tyr225处磷酸化，并与胞浆内信号分子Grb2和β-arrestin 2结合以招募含有肌醇的SH2磷酸酶-1（SHIP-1）。 SHIP-1阻碍磷酸肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶信号传导。 SHIP-1还抑制TRAF6和NF-κB的激活，导致NK细胞产生IFN-γ减少。

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TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有和适应性免疫。首先，在小鼠模型中， TIGIT通过与DCs上的CD155结合间接地阻碍T细胞的功能。 TIGIT与DCs的结合诱导CD155磷酸化并触发一个信号级联反应，促进形成免疫耐受性DCs ，降低白细胞介素（IL）-12的产生和IL-10的增加。第二， TIGIT直接表现出免疫细胞的内在抑制作用。抗TIGIT的激动剂抗体通过减弱T细胞受体（TCR）驱动的激活信号来抑制T细胞增殖和功能。在小鼠和人类中， TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的CD155+肿瘤细胞的细胞毒性。 TIGIT+NK细胞与表达CD155的MDSCs相互作用降低了ZAP70/Syk和ERK1/2的磷酸化，降低了NK细胞的细胞溶解能力。第三，多项证据表明TIGIT阻碍CD155介导的CD226活化。 CD226是一种共刺激受体，广泛表达于免疫细胞，包括T细胞、NK细胞、单核细胞等，以及血小板。 CD226与LFA-1结合以促进细胞接触并触发TCR信号。该受体还促进CD4+T细胞与CD155结合产生促炎性细胞因子。 CD226直接参与小鼠和人类的T细胞和NK细胞识别肿瘤， CD226缺陷小鼠的CD8+T细胞和NK细胞显示免疫突触缺陷，导致抗肿瘤免疫作用的缺失。 TIGIT以比CD226更高的亲和力结合CD155 ，从而限制CD226介导的激活。另外， TIGIT还直接在细胞上顺式结合CD226 ，破坏其与CD155的同源二聚体的结合能力。第四， TIGIT/CD226表达的平衡调节T细胞和NK细胞的效应功能。在TCR激活的CD4+T细胞中，用shRNA消除TIGIT的表达增加了T-bet的表达和IFN-γ的产生；相反， CD226基因敲除可降低T-bet表达和IFN-γ的产生。此外， CD226阻断可消除双重PD-1和TIGIT阻断对黑色素瘤中肿瘤抗原特异性CD8+T细胞增殖和细胞因子产生的影响。同样，在CT26荷瘤小鼠中，双重PD-L1/TIGIT阻断剂的抗肿瘤作用以CD226依赖的方式发生，并在CD226阻断后被清除。有趣的是，抗PD-1阻断剂和抗GITR单抗激动剂可提高MC38荷瘤小鼠的总体存活率。在这个模型中，抑制PD-1通过抑制SHP2介导的CD226去磷酸化来拯救功能障碍的CD8+T细胞，而抗GITR单克隆抗体则降低了TIGIT的表达。这些重要的发现支持了在阻断PD-1和TIGIT之外，其他免疫检查点阻断剂（ICBs）可以通过平衡CD8+T细胞中的CD226和TIGIT来增强T细胞介导的肿瘤排斥反应。第五， TIGIT作用于Tregs ，增强免疫抑制功能和稳定性。 TIGIT在小鼠的自然Tregs的一个亚群中和大多数人类Tregs中高表达，而在Tregs中TIGIT上调与TIGIT位点的低甲基化和Foxp3结合有关。 Tregs相比， TIGITTregs在外周和肿瘤部位上调了许多Treg基因标志物，包括Foxp3、Helios、neuronilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3 。 TIGIT+Tregs还抑制Th1和Th17的促炎性反应，但不抑制Th2 。 TIGIT激活后， TIGIT++Tregs产生IL-10和纤维蛋白原样蛋白2 ，介导T细胞抑制。