TIGIT又刷屏了，未来临床应用前景如何？( 二 )

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有趣的是，人Foxp3+Tregs比Foxp3?CD4+T细胞表现出更低的CD226表达。与周边相比，转移性黑色素瘤中的CD226也受到Tregs的下调，从而导致TIGIT/CD226比率增加。 TIGIT和CD226相互对立，分别增强或破坏Treg的抑制和稳定性。 TIGIT/CD226在Tregs中的比率似乎与肿瘤中Treg频率的增加和ICB的不良临床结果相关。
还需要进一步的研究来确定Tregs中TIGIT/CD226比值是否可以作为实体瘤患者对ICB临床反应的生物标志物。

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PD-1和TIGIT双重阻断剂是一种很有前途的肿瘤联合免疫治疗方法。虽然每一种阻断剂都不会显著阻碍小鼠CT26肿瘤的生长，但TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断剂协同作用，增强了抗肿瘤CD8+T细胞的增殖和功能，从而产生保护性记忆T细胞以及肿瘤的完全排斥反应，延长了总生存期。与单一阻断剂相比，双PD-1/TIGIT阻断剂还增强了肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和从黑色素瘤患者分离的TIL的增殖和功能。有趣的是， PD-L1/TIGIT双阻断剂（atezolizumab/tiragolumab）作为PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，与单独使用PD-L1阻断剂相比，似乎具有更高的临床效益，尽管毒性相似。然而，这些观察结果需要在大型随机临床试验中得到证实。 PD-1/TIGIT双重阻断剂在体外和小鼠肿瘤模型的作用可以通过对CD226阻断来拮抗，表明TIGIT阻断主要通过将CD155介导的信号传导至CD226活化来发挥作用。此外， PD-1诱导SHP2介导的CD226去磷酸化，支持了双PD-1/TIGIT阻断剂促进CD226信号传导。按照这个逻辑， CD8+TILs在多个实体瘤（包括黑色素瘤）中CD226的表达下调，这可能是限制双重PD-1/TIGIT阻断剂对癌症患者影响的一个重要障碍。膜结合CD155通过CD226的内化和降解介导TME中的免疫细胞下调CD226 ，支持了CD155介导免疫功能障碍的作用。在动物模型中， TIGIT阻断或TIGIT缺失在体外和体内均能促进NK细胞介导的抗肿瘤反应显著提高。最近一项对B16黑色素瘤和CT26肺转移小鼠模型的研究表明， TIGIT阻断剂单独或联合PD-1阻断剂主要作用于NK细胞，以增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应方式来阻止肿瘤生长。在这些实验模型中， NK细胞特异性TIGIT缺乏和NK细胞耗竭降低了TIGIT阻断的效果。然而，许多其它研究支持单独TIGIT阻断不能显著增强CD8+T细胞免疫，并促进实体瘤移植野生型小鼠的肿瘤排斥反应。两种观察结果互相矛盾，这表明NK细胞对CD8+TIL的潜在辅助作用的机制以及这些发现与癌症患者的相关性仍然不清楚。 NK细胞是否以及如何参与环境线索引导CD8+T细胞启动、成熟和记忆分化，还需要进一步研究。有趣的是， IL-15和TIGIT阻滞剂在体外可增加NK细胞介导的黑色素瘤细胞毒性，并减少小鼠黑色素瘤的转移。这个发现支持新的联合免疫疗法的开发，用IL-15和TIGIT阻断剂促进NK细胞介导的MHC I类缺陷性黑色素瘤的杀伤，这一点对CD8+T细胞介导的免疫反应不敏感。除PD-1阻断剂外，其它ICBs联合TIGIT阻断剂也能增强抗肿瘤免疫应答。例如， TIGIT和TIM-3协同抑制小鼠的抗肿瘤免疫反应。在另一项试验中，将混合的T细胞亚群包括CD8+T细胞、CD4+T细胞和Treg细胞皮下过继转移到野生型、TIGIT-/-小鼠和携带B16F10的Rag-/-小鼠，试验结果表明TIGIT主要在Tregs中作用，阻碍CD8+T细胞的抗肿瘤反应，从而促进肿瘤生长。 TIGIT+Treg浸润性肿瘤上调TIM-3 ，而在TIGIT-/-小鼠中阻断TIM-3 ，可以进一步减缓肿瘤生长，提高整体生存率。由于TIGIT与IRs CD96和CD112R竞争结合其配体，多项研究已经调查了TIGIT和TIGIT家族中的其他IRs与PD-1的组合疗法，包括CD96和CD112R 。 TIGIT与CD96具有协同作用，以抑制具有肺转移的荷瘤小鼠模型的抗肿瘤反应， CD96阻断剂的抗肿瘤作用在TIGIT-/-小鼠中更高。 CD96阻断剂与抗CTLA-4或抗PD-1联合使用更有效，其效果取决于NKs、CD226信号和IFN-γ的产生。此外， TIGIT阻断剂单独或与PD-1阻滞剂联合使用再加上CD96阻断剂，显著降低野生型和Cd155-/-小鼠模型中B16黑色素瘤的生长。值得注意的是， CD96作为IR的作用仍然存在争议，因为也有证据表明它可以作为CD8+T细胞的共刺激受体。在体外和小鼠模型的多个实验研究表明， CD112R阻断联合TIGIT阻断可提高抗肿瘤免疫反应。 CD112R阻断剂与TIGIT阻滞剂协同作用，增强了体外抗乳腺癌细胞由NK细胞触发的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。在MC38肿瘤小鼠模型中，相对于单一阻断，双重CD112R/PD-L1阻断具有明显改善。此外， CD112R阻断剂单独或与TIGIT阻断剂和/或PD-1阻断剂联合使用，都能增加卵巢、子宫内膜和肺肿瘤TIL产生细胞因子的能力。多项研究表明，抗CTLA-4单抗通过ADCC介导的Treg耗竭发挥作用。由于Tregs在TME中高表达TIGIT ，人们怀疑具有Fc受体结合能力的抗TIGIT单抗是否会导致Treg的耗竭。有趣的是，在小鼠肿瘤模型中，带有抗TIGIT单抗Fc突变体显示与APCs的FcγR选择性结合增强了抗原特异性T细胞反应和肿瘤反应性，而没有Treg耗竭的证据。是否抗TIGIT抗体对癌症患者的抗肿瘤作用是Fc依赖的，有待进一步研究。这个关键问题的答案可以通过多个I期和II期临床试验来提供，这些临床试验是测试工程化FC的抗TIGIT的单抗：IgG1（MTIG7192/Genentech、MK-7684/Merck和OP-313M32/Oncomed）、惰性Fc-IgG1（BMS-986207/Bristol-Myers-Squibb；AB-154/Arcus）和IgG4（ASP8374/Potenza/Astellas）。