耐药乙肝新药研发难点和共价闭合环状DNA |抗病毒|新药研发|

在不断更新2019-2020乙肝全球在研创新药期间，不禁要问，慢性乙肝新药研发难度在哪里？众所周知，乙肝病毒感染是导致肝硬化、肝癌（HCC）的主要原因之一，预防性乙肝疫苗成为减少感染的关键。

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乙肝新药研发难点，共价闭合环状DNA难定位，未来NA联用新药方案
同时，包括治疗性乙肝疫苗已有在全球正在注册审批当中。小番健康提醒，治疗慢性乙肝难点在病毒复制模板cccDNA ，而这是乙肝病毒复杂的生命周期步骤中最难的地方。随着乙肝疫苗普及，乙肝感染率逐渐下降，但是，此前众多乙肝病毒感染者基数很大，而这部分致病数也在不断增加，所以，目前乙肝创新药研发还需要提速。
许多人会问这样一个问题，吉利德科学都已经把丙肝治愈药物研发出来，乙肝是否也已经快了呢？回答这样一个问题，先要了解乙肝病毒和丙肝病毒的感染过程和存在位置。丙肝病毒仅仅存在细胞浆当中，所以，只需要研发出清除细胞浆内丙肝病毒，意味着丙肝可以彻底治愈。但是，乙肝病毒的存在位置则不同，复制模板cccDNA存在细胞核内，且具有潜伏性。

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简单的讲，即便乙肝患者的各项抗原和抗体全部阴转，即都已经检测不到，也并不表示痊愈，因为肝细胞核内的cccDNA还会不断复制出更多的乙肝病毒。 cccDNA全名为共价闭合环状DNA ，它是制造乙肝病毒的源头，普通的分子生物检测技术都无法检测到cccDNA ，更无法精确定位受到cccDNA感染的细胞，解释完乙肝病毒和丙肝病毒的重要区别以后，这是乙肝短期无法彻底治愈的主要原因。
所以，目前全球医学界更提倡功能性治愈，即肝功能复常，乙肝表面抗原、e抗原阴转， HBV-DNA检测不到，乙肝表面抗体转阳，这种情况依照目前的医疗水平还是有希望实现的。实现功能性治愈之后，未来再进展到肝硬化或者肝癌的几率也会显著下降，只剩下肝细胞核内的cccDNA无法清除。

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现在比较前沿被医学界认可的两种抗病毒方案，一种叫核苷酸类似物（NAs），一种叫干扰素（IFN）。虽然，目前全球有很多新疗法，包括RNAi、靶向先天免疫系统、表面抗原抑制剂、衣壳抑制剂、病毒进入抑制剂、反义寡核酸以及治疗性乙肝疫苗等等，而且有很多都已经进入到第二期的临床试验阶段，各方面表现都显示出对人体良好安全性、耐受性、药代动力学特点，但还是不要忘记核苷类药物的作用。
核苷类药物目前占据乙肝抗病毒的三分二市场，虽然，从长远方向，新药将渐渐淘汰掉仿制药市场，以原研药作为及时的、安全性疗效都具有保障的方案交到肝病临床医生手上。其实，目前全球许许多多的乙肝创新药都在联合核苷类药物进行评估，观察单独使用NA与联合用药的区别，观察联合方案是否和单药一样安全性，并且具有更高的乙肝表面抗原清除率。
【耐药乙肝新药研发难点和共价闭合环状DNA】

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核苷类似物目前广泛应用在乙肝治疗方向，对HBV-DNA高病毒血载量具有强效抑制优势，当然，缺点是长期服用，而且如拉米夫定、阿德福韦酯以及替比夫定等长期使用容易耐药，而过早停药易复发。长效干扰素相比NA带给慢性乙肝患者更多经济负担，但疗程相对固定，副作用多于NA ，总体上适应症偏窄。