药品■「综述」直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用( 四 ) |临床医学|斯蒂芬·达比|手术两百年|

六、特定人群用药
尽管DOAC有许多优点，在使用DOAC前，应确定患者是否有合并疾病，如超重、高龄、肝肾功能不全、合并肿瘤、抗磷脂抗体综合征、遗传性高凝状态、血管炎、特殊部位VTE、合并使用抗血小板药物等。 DOAC在这些特定人群中的应用还有待更多数据和指南的支持（表4）。

本文插图
老年人的血浆药物浓度低于年轻人，其药物半衰期长于年轻人，这些或许与老年人肝、肾功能下降有关[33] 。尽管出血风险随年龄增加， Ⅲ期临床试验亚组数据分析均支持DOAC用于高龄患者时无需调整剂量[8] 。由于80%达比加群酯可通过肾脏代谢，长期使用可能会加重肾脏负担，故CrCl≤50 ml/min时避免与P糖蛋白抑制剂一同使用， CrCl≤30 ml/min不推荐用药。利伐沙班在肝、肾功能不全患者的药物代谢率下降。故而在CrCl≤30 ml/min或中重度肝功能不全及因肝脏疾病引起的凝血障碍的患者应避免使用[1] 。
抗磷脂抗体综合症患者复发性血栓形成的发生率高，需要通过长期抗凝进行二级预防，建议使用华法林而非DOAC(证据等级2B) 。现有证据表明， DOAC预防血栓形成的效果不及华法林，尤其是对高危患者（即全部3种aPL均呈阳性）和有动脉血栓形成病史的患者。 2016年RAPS研究纳入116例有VTE病史，并且已使用了至少3个月华法林的APS患者，分别使用华法林（目标INR 2.5）和标准剂量利伐沙班。在42日时进行的凝血酶生成试验（endogenous thrombin potential, ETP) 。研究表明，改用利伐沙班的患者中ETP显著增加，但并没有达到非劣效性阈值。与华法林组相比，利伐沙班组患者的血栓形成事件并未增加，这项研究的检验效能不足以证实此次要结局具有意义[34] 。此外，一项个案报道探讨了APS患者服用DOAC的疗程问题，该患者停药5个月后VTE复发。说明即使是低危APS患者，也需要讨论终生服用抗凝药物的可能[35] 。
对于遗传性高凝状态，包括：因子V Leiden突变、凝血酶原基因突变、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、抗凝血酶缺乏等的患者， DOAC用于VTE的治疗的二级预防仍局限于病例分析。一项纳入33例遗传性高凝状态VTE患者的研究中，在中位21个月的随访过程中，有3例患者VTE复发。 VTE复发见于服药不规律、蛋白S缺乏的患者。研究支持DOAC用于治疗遗传性高凝状态VTE患者的有效性和安全性[36] 。
慢性炎症性疾病，如炎症性肠病、系统性红斑狼疮、血管炎等也与VTE的发生相关。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）为累及小动脉及中动脉的血管炎。个案报道1例41岁的EGPA合并VTE患者使用利伐沙班代替低分子肝素后，下肢血栓得到有效控制。其机制有待进一步研究[37] 。白塞病能累及循环系统中所有大小的血管，无论动脉还是静脉。肺动脉瘤和肺动脉血栓形成是Beh?et综合征常见的肺血管病变。 1例个案报道白塞病合并VTE患者使用利伐沙班治疗，剂量为20 mg ， 1次/d ，随访36个月后无栓塞复发或出血[38] 。
目前，对肿瘤相关VTE患者的首选治疗仍是低分子肝素[1] 。这一结论主要基于低分子肝素与华法林的对照研究。尽管目前有荟萃分析显示DOAC与华法林相比有较好的疗效和安全性，比较DOAC与低分子肝素的数据仍较少。目前正进行更多随机临床试验比较DOAC与低分子肝素在肿瘤相关VTE患者的数据[39,40] 。 Hokusai VTE Cancer研究纳入1 050例活动性肿瘤VTE患者，比较长期使用达肝素与低分子量肝素治疗5 d后改用依度沙班的抗凝治疗。复发性VTE和大出血的复合结局在两组间没有差异。与低分子量肝素相比，依度沙班抗凝治疗（6~12个月）可使复发率出现不显著降低（7.9%vs11.3%) ，但大出血率更高（6.9%vs4.0%) 。大部分出血事件发生在上消化道肿瘤患者中[41] 。 SELECT-D研究纳入406例活动性肿瘤VTE患者，比较了利伐沙班单药治疗6个月与长期使用LMWH治疗癌症相关血栓形成的结局。结果表明利伐沙班使VTE复发率降低（4%