药品■「综述」直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用( 三 ) |临床医学|斯蒂芬·达比|手术两百年|

共有5395例VTE患者被纳入AMPLIFY研究（NCT00643201），其中1836例患有PE 。研究发现阿哌沙班在VTE复发或VTE相关死亡发生率方面与标准抗凝治疗相比并不逊色（2.3%vs.2.7%,HR:0.84,95%CI:0.60~1.18),并与大出血发生率显著下降有关（0.6%vs.1.8%,RR:-0.31,95%CI:0.17~0.55,P<0.001)[18,19] 。
在双盲Hokusai-VTE研究（NCT00986154）中,对8 292例VTE患者（其中3 319例为PE）患者进行了短期肝素治疗后的标准抗凝治疗和依度沙班治疗。经过12个月的治疗,两组VTE复发或VTE相关死亡发生率相似（3.5% vs.3.2%, HR: 0.89, 95%CI:0.70~1.13) 。依度沙班组临床相关出血事件的发生率明显较低,分别为8.5%vs.10.3% (HR: 0.89, 95%CI:0.71) 。两组出血的发生率相似（1.4%vs.1.6%, HR: 0.84, 95%CI:0.59~1.21)[20,21] 。
五、二级预防研究(表3)

本文插图
APE抗凝治疗可分为3个阶段：急性期、维持早期（PE发生后3~6个月）及延长期（二级预防）。研究结果表明，对于VTE发作>1次的患者， 6个月后的延长抗凝治疗是有益的。但只有在复发风险获益大于抗凝相关的出血风险时，才考虑行VTE二级预防[22] 。 RE-SONATE研究（NCT00558259）和RE-MEDY研究（NCT00329238）中，达比加群（150 mg ， 2次/d）分别与安慰剂和华法林（INR为2.0~3.0）对比， VTE复发相对风险方面，与安慰剂相比复发相对风险减少92% ，与华法林相比差异无统计学意义。出血风险方面，与安慰剂相比出血风险增加3倍，与华法林相比出血发生率减少50%[23] 。在EINSTEIN-Extension研究（NCT00439725）中，与安慰剂相比， 20 mg ， 1次/d的利伐沙班使VTE复发风险减少82% ，但出血风险增加5倍。 EINSTEIN-CHOICE研究中，与100 mg ， 1次/d阿司匹林相比，无论是治疗剂量（20 mg ， 1次/d）还是预防剂量（10 mg ， 1次/d）的利伐沙班，其复发风险明显低，且没有明显的出血率的增加[24] 。 AMPLIFY-Extension研究证明，小剂量阿哌沙班（2.5 mg ， 2次/d）具有最佳风险-获益比，其疗效与治疗剂量（5 mg ， 2次/d）相当，与安慰剂相比， VTE复发风险减少80% ，出血风险无明显增加[25] 。 HOKUSAI-Extension试验评价了依度沙班用于VTE二级预防的有效性和安全性,依度沙班和VKA在预防复发性VTE方面相似而依度沙班的大出血发生率较低[26] 。
DOACs的真实世界研究旨在验证和重复Ⅲ期临床试验的结果。 XALIA研究是一项多中心、前瞻、非干预性研究。纳入DVT或DVT+PE的患者，分别使用利伐沙班和标准治疗。两组的VTE复发率分别为1.4%（36/2 505）和2.3% (47/2 010) (HR: 0.91, 95%CI: 0.54~1.54,P=0.72) 。大出血率分别为0.8% (19/2 505）和2.1% (43/2 010 ， HR: 0.77, 95%CI: 0.40~1.50; p ? 0.44) 。全因病死率分别为0.4% (11/2 505）和3.4% (69/2 010 ， HR: 0.51; 95%CI: 0.24~1.07)[27,28] 。 DRESDEN研究（NCT01588119）纳入了1 776例DVT、PE或心房颤动的患者接受利伐沙班治疗。由于该研究纳入人群年龄较高，肾功能不全比例较高。大出血发生率为4.1% ，病死率为6.3% ，高于XALIA研究[29] 。 REMOTEV研究纳入了499例PE+DVT患者，试验期间VTE复发率和大出血率分别为1.4%和1.1% ，与XALIA研究一致性较好[30] 。 PREFER研究纳入了3 455例使用DOAC的PE+DVT患者，该研究没有比较标准疗法。其大出血率与其他研究比没有明显升高，其较高的病死率（6.7%）可以用其纳入活动性肿瘤人群来解释[31] 。 GARFIELD研究（NCT02155491）是一项前瞻性、多中心、观察性研究，招募了28个国家， 10 329例VTE患者，其中50.5%的患者接受DOAC治疗。在6个月的随访期内，其VTE复发率、大出血率及全因病死率分别为3.6%、2.8%及11.1%[32] 。真实世界研究的数据进一步确认了DOAC的有效性和安全性。