药品■「综述」直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用( 二 ) |临床医学|斯蒂芬·达比|手术两百年|

三、实验室监测方法
目前DOAC一般均采用固定剂量口服，不需常规监测凝血指标。但在某些临床实践中，评估监测DOAC的抗凝强度十分必要：如精准个体化用药，判断患者的依从性，怀疑潜在的药物相互作用，需紧急手术或侵入性操作，疑似或明显出血，疑似服药过量，严重血栓形成，肾或肝功能进行性衰竭等。
对于达比加群，凝血酶时间（TT）与达比加群的血药浓度线性相关，可直接评价达比加群抗凝效果，但TT太过敏感。采用校准稀释的TT ，即dTT ，有效避免了传统TT分析方法过于敏感。蛇毒凝血时间（ECT）可以特异性检测凝血酶生成，因此可以测定直接凝血酶抑制剂的活性。此外APTT与达比加群的血药浓度呈正相关， APTT不超过80 s时，临床相关出血风险相对低[5] 。
在目前实验室检测凝血功能的试验中，一般推荐将抗Ⅹa因子生色试验作为监测利伐沙班的相对敏感指标。抗Ⅹa因子生色试验适用于质量浓度为20~660 μg/L利伐沙班的监测，其基本覆盖了利伐沙班治疗期间所能达到的血药浓度[6] 。利伐沙班血药浓度与凝血因子Ⅹa活性抑制率有很强的相关性[7] 。利伐沙班可浓度依赖性地延长PT ，检验人员应建立本医院PT试剂与利伐沙班浓度的标准曲线。利伐沙班与APTT是非线性关系，故APTT不适合用于利伐沙班的监测[8] 。对于同属于Ⅹa因子抑制剂的阿哌沙班，抗Ⅹa因子生色试验也是监测阿哌沙班及依度沙班抗凝强度的最佳指标[5, 9] 。
四、治疗性研究
在Ⅲ期临床试验中， 4种DOAC与标准疗法（低分子肝素+华法林）相比，均证实了其用于VTE急性治疗和二级预防的有效性及安全性（表2）[10] 。 2016年， ACCP将DOAC作为PE治疗的首选（证据等级2B）。

本文插图
RECOVERⅠ试验使用双盲、非劣性方法比较达比加群与华法林治疗6个月VTE的疗效和安全性（NCT00291330) ，与2 549例VTE患者的VKA相比，两种药物对VTE复发或VTE相关死亡的发生率同样有效（2.4% vs.2.1%,HR:1.10, 95%CI: 0.65~1.10) 。大出血发生率相似（1.6vs.1.48,HR: 0.82, 95%CI:0.45~1.48) ，而包括大出血或CRNM出血在内的综合安全标准在达比加群组显著降低（5.6%vs.8.8%,HR: 0.82, 95%CI:0.47) 。 RECOVERⅡ（NCT00680186）的研究设计与RECOVER Ⅰ研究设计基本相同。 RECOVER Ⅱ研究包括2 589例急性VTE患者，证实了REOVER Ⅰ研究的结果，在预防复发性VTE方面具有非劣性。在这两项研究的综合分析中，达比加群与华法林的复发性VTE、大出血及任何出血的HR分别为1.09 (95%CI: 0.76~1.09)、0.76 (95%CI: 0.48~1.11）和0.76(95%CI:0.61~0.79)[11,12] 。
EINSTEIN是关于利伐沙班治疗VTE的一系列多中心的Ⅲ期随机试验。 EINSTEIN-DVT（NCT00440193）是治疗急性深静脉血栓形成的研究[13] ， EINSTEIN-PE（NCT00439777）是治疗急性肺栓塞的研究[14] 。研究中的主要疗效终点是有症状的、复发性VTE的发生率，主要安全性结果是临床相关出血的发生率。综合分析，可见在VTE发生率方面利伐沙班治疗不劣于标准治疗，临床相关出血利伐沙班组略低于标准治疗组。日本J-EINSTEIN研究的设计与上述研究一致，但所有PE患者接受利伐沙班的药物剂量低于上述推荐的药物剂量，前3周给予15 mg ， 2次/d ，随后口服15 mg ， 1次/d ，标准治疗组达到抗凝程度的INR值为1.5~2.5 。结果显示利伐沙班组（81例）和标准治疗组（19例）中症状性VTE或恶化性无症状性VTE发生率分别为1.4%和5.3%；临床相关的非大出血事件发生率分别为7.8%和5.3% ，结果显示利伐沙班与标准治疗治疗VTE的疗效相似[15] 。对EINSTEIN-PE研究的数据进行进一步的分析发现利伐沙班的治疗优于标准治疗，可显著降低颅内出血发生率、有效缩短患者住院时间、减轻患者的医疗负担[16,17] 。